ADVATE FL 3000UI+FL SOLV 5ML Produttore: TAKEDA ITALIA SPA

DENOMINAZIONE

ADVATE 3000 UI POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE

PRINCIPI ATTIVI

Ciascun flaconcino contiene nominalmente 3000 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene approssimativamente 600 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa, dopo ricostituzione. Il titolo (UI) viene determinato permezzo del test cromogenico della Farmacopea europea. L'attivita' specifica di ADVATE e' di circa 4.000-10.000 UI/mg di proteina. Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano [rDNA]) e' una proteina purificata composta da 2.332 aminoacidi. E' ottenuto con la tecnologia delDNA ricombinante da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO). Preparato senza l'aggiunta di alcuna proteina (esogena) umana o animale sia durante il processo della coltura cellulare, sia durante il processo dipurificazione, sia nella formulazione finale. Eccipienti con effetti noti: 0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Polvere: mannitolo, sodio cloruro, istidina, trealosio, calcio cloruro, trometamolo, polisorbato 80, glutatione (ridotto). Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti daemofilia A (deficit congenito di fattore VIII). ADVATE e' indicato intutte le fasce di eta'.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alle proteine murine o di criceto.

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia e con un supporto di rianimazione immediatamente disponibile in caso di anafilassi. Posologia: ladose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravita' del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall'entita' dell'emorragia edalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unita' di fattore VIII viene espresso in Unita' Internazionali (UI), riferite allo standard WHO per i concentrati di fattore VIII. L'attivita' plasmatica del fattore VIII e' espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in unita' internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico). Una Unita' Internazionale (UI) di attivita' di fattore VIII e' equivalente alla quantita' di fattore VIII contenuta in un mL di plasma umano normale. Trattamento La stima della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attivita' plasmatica di fattore VIII di 2 UI/dL. La dose necessaria vienedeterminata per mezzo della seguente formula: Unita' (UI) richieste =peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) x 0,5 Nell'eventualita' dei seguenti episodi emorragici, l'attivita' di fattoreVIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attivita' plasmatica determinati (in% o in UI/dL) rispetto ai livelli normali nel periodocorrispondente. La seguente tabella 1 puo' essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia. Guida per il dosaggio in episodi emorragici e in chirurgia. Emorragie. Emartro in fase precoce, emorragie intramuscolari o del cavo orale. Livello di fattore viii richiesto (%) o (ui/dl): 20-40; frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg): ripetere l'iniezione ogni 12-24 ore (8- 24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) per almeno 1 giorno fino a che, a cessazione del dolore, l'episodio emorragico sia risolto o si sia giunti a guarigione. Emartri più estesi, emorragie intramuscolari o ematomi. Livello di fattore viii richiesto (%) o (ui/dl): 30-60; frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg): ripetere l'iniezione ogni 12-24 ore (8-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) per 3-4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e dell'invalidità acuta. Emorragie a rischio per la vita. Livello di fattore viii richiesto (%) o (ui/dl): 60-100; frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg): ripetere l'iniezione ogni 8-24 ore (6-12 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) fino alla risoluzione dell'evento. Interventi chirurgici. Minori incluse le estrazioni dentarie. Livello di fattore viii richiesto (%) o (ui/dl): 30-60; frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg): ogni 24 ore (12-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni), per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione. Maggiori. Livello di fattore viii richiesto (%) o (ui/dl): 80-100 (pre- e post-intervento); frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg): ripetere l'iniezione ogni 8-24 ore (6-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni permantenere l'attività del fattore viii a valori compresi tra il 30-60%(ui/dl). La dose e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula. Durante il trattamento e' consigliabile eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII plasmatico per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle iniezioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, e' indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo della determinazione dell'attivita' plasmatica del fattore VIII. La risposta verso il fattore VIII puo' variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita. Profilassi: per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. Popolazione pediatrica: per il trattamento, la dose nei pazienti pediatrici (da 0 a 18 annidi eta') non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la terapiaprofilattica nei pazienti al di sotto dei 6 anni di eta', sono raccomandate dosi da 20-50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, 3-4 volte alla settimana. Modo di somministrazione: ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa. In caso di somministrazione da parte di personale non sanitario e' necessario un training appropriato. E' necessario determinare la velocita' di somministrazione, in modo da non creare disagio al paziente, fino ad un massimo di 10 mL/min. Dopo la ricostituzione, la soluzione e' limpida, incolore, priva di corpi estranei e ha un pH da 6,7 a 7,3. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C- 8 gradi C). Non congelare. ADVATE con dispositivo BAXJECT II: tenere il flaconcino del prodotto nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. ADVATE nel sistema BAXJECT III: tenere il blister sigillato nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Ipersensibilita': sono state riportate reazioni di ipersensibilita' di tipo allergico, tra cui l'anafilassi, con l'ADVATE. Il prodotto contiene tracce di proteine murine e di criceto. Se insorgono sintomi di ipersensibilita', i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni delle reazioni di ipersensibilita', che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, deveessere instaurato il trattamento medico standard dello shock. Inibitori: la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggettiaffetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attivita' procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unita' Bethesda (UB) per mL di plasma per mezzo delsaggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori e' correlato alla severita' della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII,essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall'esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti gia' in precedenza trattati con piu' di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipendera' dal titolo dell'inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono ilivelli plasmatici di attivita' del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non e' controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito unesame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII puo' non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Complicazioni correlate a catetere nel trattamento: se e' necessario il dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD), si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di catetere. Considerazioni correlate all'eccipiente: dopo ricostituzione questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica. Al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del prodotto medicinale, si raccomanda vivamente di prendere nota del nome e del numero di lotto del prodotto aogni somministrazione di ADVATE a un paziente. Popolazione pediatricaLe avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adultiche ai bambini.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi d'interazione con ADVATE.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: negli studi clinici con ADVATE sono stati inclusi 418 soggetti con almeno una esposizione ad ADVATE, per una segnalazione totale di 93 reazioni avverse da farmaco (ADR). Le ADR riportate con la maggiore frequenza sono state sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il fattore VIII (inibitori), cefalea e febbre.Sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilita' o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e sensazione urticante in sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, sibilo), che in alcuni casi possono evolvere in grave anafilassi (incluso shock). Si puo' osservare lo sviluppo di anticorpi verso le proteine murine e/o di criceto con reazioni di ipersensibilita' correlate. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) puo' verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ADVATE. L'eventuale presenza di inibitori si manifestera' come un'insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Di seguito si riportano la frequenza delle reazioni avverse da farmaco in sperimentazioni cliniche e quelle riportate spontaneamente. di seguito e' descritta la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (classificazione per sistemi e organi e livello di termine preferito). La frequenza e' stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100,<1/10), non comune (>=1/1.000,<1/100), raro (>=1/10.000,<1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effettiindesiderati sono elencati in ordine di gravita' decrescente. Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (adrs) in studi clinici e quelle riportate spontaneamente. Infezioni ed infestazioni. Non comune: influenza, laringite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune (ptp)^d: inibizione del fattore viii; molto comune (pup)^d: inibizione del fattore viii; non comune: linfangite. Disturbi del sistema immunitario. Non nota: reazione anafilattica, ipersensibilità^c. Patologie delsistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: capogiro, compromissione della memoria, sincope, tremore, emicrania, disgeusia. Patologie dell'occhio. Non comune: infiammazione oculare. Patologie cardiache. Non comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Non comune: ematoma, vampata di calore, pallore. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea. Patologie gastrointestinali. Non comune: diarrea, dolore addominale superiore, nausea, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, esantema, iperidrosi,orticaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia; non comune: edema periferico, doloretoracico, fastidio al torace, brividi, sensazione di anormalità, ematoma in sede di puntura vasale; non nota: stanchezza, reazione in sede di iniezione, malessere. Esami diagnostici. Non comune: conta dei monociti aumentata, abbassamento livello fattore viii della coagulazione^b, ematocrito diminuito, analisi di laboratorio anormale. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Non comune: complicanza post-procedurale, emorragia post-procedurale, reazione in sede procedurale. ^a) Calcolati sulla base del numero totale di pazienti trattati con ADVATE (418). ^b) L'imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si e' verificata in un paziente durante l'infusione continua di ADVATE a seguito di un intervento chirurgico (10-14 giorni dopo l'intervento). L'emostasi e' stata mantenuta sempre durantequesto periodo e sia i livelli plasmatici di fattore VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro il quindicesimo giorno post-operatorio. I test per l'inibitore del fattore VIII eseguiti dopo il completamento dell'infusione continua e al termine dello studio hanno dato risultati negativi. ^c) Le ADR sono spiegatenella sezione seguente. ^d) La frequenza si basa su studi con tutti iprodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. ADR specifiche per i residui del processo di produzione Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della proteina cellulare di ovaiodi criceto cinese (CHO), 3 hanno evidenziato una tendenza verso l'alto statisticamente significativa nei titoli, 4 hanno evidenziato picchicostanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi masenza sintomi clinici. Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della IgG murina, 10 hanno evidenziato una tendenza verso l'alto statisticamente significativa, 2 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi. Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, esantema e conta degli eosinofili leggermente elevata fra le esposizioni ripetute al prodotto di studio. Ipersensibilita': le reazioni di tipo allergico includono l'anafilassi e si sono manifestate con capogiro, parestesia, esantema, arrossamento, edema del viso, orticaria e prurito. Popolazione pediatrica: a parte lo sviluppo di inibitori in pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e le complicazioni correlate a catetere, negli studi clinici non si sono osservate differenze nelleADR specifiche per l'eta'. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permetteun monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. A causa dei rari casi di emofilia A fra le donne, non sono disponibili dati riguardanti l'impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto durante la gravidanza e l'allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.