ALIMTA 1FL POLV 500MG Produttore: ELI LILLY ITALIA SPA

DENOMINAZIONE

ALIMTA POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Analoghi dell'acido folico.

PRINCIPI ATTIVI

ALIMTA 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 100 mg di pemetrexed (come pemetrexed disodico).Eccipienti con effetti noti: ogni flaconcino contiene circa 11 mg di sodio. ALIMTA 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione: ogni flaconcino contiene 500 mg di pemetrexed (come pemetrexed disodico). Eccipienti con effetti noti: ogni flaconcino contiene circa 54mg di sodio. Dopo ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), ogni flaconcino contiene 25 mg/ml di pemetrexed. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Mannitolo. Acido cloridrico. Sodio idrossido.

INDICAZIONI

Mesotelioma pleurico maligno: ALIMTA in associazione con cisplatino e' indicato nel trattamento chemioterapico di pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile. Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule ALIMTA in associazione con cisplatino e' indicatocome prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell'istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1). Alimta e' indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato ometastatico ad eccezione dell'istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministrazione di platino (vedere paragrafo 5.1). ALIMTA e' indicato in monoterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell'istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: ALIMTA deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l'uso della chemioterapia antitumorale. ALIMTA in associazione con cisplatino: la dose raccomandata di ALIMTA e' di 500 mg/m^2di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose di cisplatino raccomandata e' di 75 mg/m^2 di superficie corporea da somministrare per infusione in 2 ore, circa 30 minuti dopo aver completato l'infusione di pemetrexed il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un'appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto cisplatino (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del cisplatino per le specifiche raccomandazioni sulla somministrazione). ALIMTA in monoterapia: nei pazienti trattati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo una precedente chemioterapia, la dose raccomandata di ALIMTA e' di 500 mg/m^2 di superficie corporea,da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Schema di pre-medicazione: per ridurre l'incidenza e la gravita' delle reazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroide il giorno precedente, il giorno stesso e ilgiorno successivo alla somministrazione di pemetrexed. Il corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone somministrato per via orale due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre la tossicita', i pazienti trattati con pemetrexed devono inoltre ricevere un'integrazione vitaminica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono assumere giornalmente per via orale acido folico o un prodotto multivitaminico contenente acido folico (350-1000 microgrammi). Almeno cinque dosi di acido folico devono essere assunte nei sette giorni che precedono la prima dose di pemetrexed e l'integrazione deve continuare durante l'intero periodo di terapia e per 21 giorni dopo l'ultima dose di pemetrexed. I pazienti devono inoltre ricevere un'iniezione intramuscolare di vitamina B 12 (1000 microgrammi) nella settimana precedente la prima dose di pemetrexed e successivamente una volta ogni tre cicli. Le successive iniezioni di vitamina B 12 possono essere somministrate lo stesso giorno di pemetrexed. Monitoraggio: i pazienti che ricevono pemetrexed devono essere sottoposti prima di ogni somministrazione ad un controllo con un esame ematologico completo, comprendente la conta leucocitaria con formula (WCC) e la conta piastrinica. Prima della somministrazione di ogni chemioterapia devono essere effettuati gli esami chimici ematologici per valutare la funzionalita' renale ed epatica. Prima di iniziare un ciclo di chemioterapia, e' necessario che i pazienti abbiano i seguenti valori: la conta totale dei neutrofili (ANC) deve essere >= 1.500 cellule/mm^3 e le piastrine devono essere >= 100.000cellule/mm^3. La clearance della creatinina deve essere >= 45 ml/min.La bilirubina totale deve essere <= 1,5 volte il limite superiore delvalore normale. La fosfatasi alcalina (AP), l'aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) e l'alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) devono essere <= 3 volte il limite superiore del valore normale. Fosfatasi alcalina, AST e ALT <= 5 volte il limite superiore del valore normale sono accettabili se il fegato e' sede di metastasi. Aggiustamenti della dose: gli aggiustamenti della dose all'inizio di un ciclo successivo devono essere effettuati in base alla conta ematologica al nadir o al massimo grado di tossicita' non-ematologica osservato durante il precedenteciclo di terapia. Il trattamento puo' essere ritardato per consentireun periodo sufficiente di recupero. Una volta che i pazienti si sono ristabiliti, devono essere sottoposti di nuovo al trattamento secondo le linee guida indicate di seguito che sono applicabili per ALIMTA usato come singolo farmaco o in associazione con cisplatino. Variazione della dose per alimta (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino - tossicità ematologica. Anc al nadir < 500 /mm^3 e piastrine al nadir >= 50.000 /mm^3; 75% della dose precedente (sia alimta che cisplatino). Piastrine al nadir < 50.000 /mm^3 indipendentemente dall'anc al nadir; 75% della dose precedente (sia alimta che cisplatino). Piastrine al nadir < 50.000 /mm^3 associato a sanguinamento^a, indipendentemente dall'anc al nadir; 50% della dose precedente (sia alimta che cisplatino). ^a Sanguinamento >= di Grado 2 in accordo con i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998) Se i pazienti sviluppano tossicita' non-ematologiche >= al grado 3 (neurotossicita' esclusa), ALIMTA deve essere sospeso fino a quando non ritorna unvalore inferiore o uguale a quello che il paziente aveva prima della terapia. Il trattamento deve essere ricominciato secondo le linee guida indicate di seguito. ^a national cancer institute common toxicity criteria (ctc v2.0; nci 1998); ^b neurotossicità esclusa. In caso di neurotossicità, l'aggiustamento della dose raccomandata per alimta e cisplatino è descritta nella tabella 3. I pazienti devono interrompere la terapia se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4. Variazione della dose per alimta (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino - neurotossicità. Grado ctc^a: 0-1. Dose di alimta (mg/m^2): 100%della dose precedente; dose di cisplatino (mg/m^2): 100% della dose precedente. Grado ctc^a: 2. Dose di alimta (mg/m^2): 100% della dose precedente; dose di cisplatino (mg/m^2): 50% della dose precedente. Variazione della dose per alimta (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino - tossicità non-ematologica^a,b. Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 eccetto mucosite. Dose di alimta (mg/m^2): 75% della dose precedente; dose di cisplatino (mg/m^2): 75% della dose precedente. Qualsiasi diarrea che ha richiesto ospedalizzazione (indipendentemente dal grado) o diarrea di grado 3 o 4. Dose di alimta (mg/m^2): 75% della dose precedente; dose di cisplatino (mg/m^2): 75% della dose precedente. Mucosite di grado 3 o 4. Dose di alimta (mg/m^2): 50% della dose precedente; dose di cisplatino (mg/m^2): 100% della dose precedente. ^a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998). Il trattamento con ALIMTA deve essere interrotto se un paziente manifesta una qualsiasi tossicita' ematologica o non-ematologica di grado3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamente se viene osservataneurotossicita' di grado 3 o 4. Anziani: negli studi clinici, non c'e' stata evidenza che pazienti di 65 anni o piu' siano ad aumentato rischio per gli eventi avversi rispetto ai pazienti piu' giovani di 65 anni. Non sono necessarie riduzioni della dose oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti.

CONSERVAZIONE

Flaconcino chiuso. Nessuna speciale precauzione per la conservazione.Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Il pemetrexed puo' sopprimere la funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia (o pancitopenia) (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione e' di solito la tossicita'dose limitante. I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la mielosoppressione durante la terapia e il pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti finche' la conta totale dei neutrofili (ANC) non ritorna >= 1500 cellule/mm^3 e la conta piastrinica >= 100.000 cellule/mm^3. Le riduzioni di dose per i cicli successivi sono in base all'ANC al nadir, alla conta piastrinica e al massimo grado di tossicita' non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2). Quando e' stato somministrato un pre-trattamento con acido folico e vitamina B 12 sono state riportate una tossicita' inferiore e una riduzione delle tossicita' non-ematologica ed ematologica di grado 3/4, quali neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4. Pertanto, a tutti i pazienti trattati con pemetrexed devono essere date istruzioni per prendere acido folico e vitamina B 12 come misura profilattica per ridurre la tossicita'correlata al trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee sono state riportate in pazienti non pretrattati con un corticosteroide. Il pretrattamento con desametasone (o farmaco equivalente) puo' ridurre l'incidenza e la gravita' delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.2). E' stato studiato un numero insufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min. Pertanto l'uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non e' consigliato (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) devono evitare di assumere farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/die) nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione dipemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata idonei alla terapia con pemetrexed i FANS con lunga emivita di eliminazione devono essere interrotti almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Gravi eventi renali, compresa l'insufficienza renale acuta, sono stati riportati con pemetrexed da solo o in associazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui questi eventi si sono verificati presentava fattori di rischio per lo sviluppo di eventi renali tra cui disidratazione, preesistente ipertensione o diabete. Nella fase successiva all'immissione in commercio sono stati segnalati diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale durante il trattamento con pemetrexed in monoterapia o in associazione ad altri agenti chemioterapici. La maggior parte di questi eventi si e' risolta dopo la sospensione di pemetrexed. I pazienti devono essere periodicamente monitorati in relazione a necrosi tubulare acuta, funzione renale ridotta e segni e sintomi di diabete insipido nefrogenico (ad esempio ipernatriemia). L'effetto sul pemetrexed dell'accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite, non e' definito completamente. Uno studio di fase 2 con pemetrexed in 31 pazienti con tumore solido con accumulo stabile di liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelle concentrazioni o clearance plasmatiche di pemetrexed, normalizzate per la dose, quando confrontate con pazienti senza raccolte di liquidi nel terzo spazio. Di conseguenza, prima del trattamento conpemetrexed deve essere preso in considerazione il drenaggio della raccolta di liquidi nel terzo spazio, anche se potrebbe non essere necessario. E' stata osservata grave disidratazione a seguito della tossicita' gastrointestinale di pemetrexed somministrato in associazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un'appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto il trattamento. Gravi eventi cardiovascolari, compreso infarto del miocardio, ed eventi cerebrovascolari sono stati riportati non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.8). L'immunodepressione e' comune nei pazienti con neoplasia. Di conseguenza, l'uso contemporaneo di vaccini vivi attenuati non e' consigliato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Il pemetrexed puo' avere effetti dannosi a livello genetico. I maschi sessualmente maturi sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Si raccomandano misure contraccettive o l'astinenza. A seguito della possibilita' che il trattamento con pemetrexed causi un'infertilita' irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalita' di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento. Le donne in eta' fertile devono fare uso di un metodo anticoncezionaleefficace durante il trattamento con pemetrexed (vedere paragrafo 4.6). Casi di polmonite attinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l'infusione di pemetrexed. Deve essere posta particolare attenzione a questi pazienti, cosi' come all'uso di altri agenti radiosensibilizzanti. Casi di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti. Eccipienti: ALIMTA 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, vale a dire e' praticamente "privo di sodio". ALIMTA 500 mgpolvere per concentrato per soluzione per infusione Il medicinale contiene circa 54 mg di sodio per flaconcino. Cio' deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta iposodica.

INTERAZIONI

Il pemetrexed e' principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e in misura minore per filtrazione glomerulare. La somministrazione contemporanea di farmaci nefrotossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell'ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata delpemetrexed. Questa associazione deve essere usata con cautela. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente. La somministrazione contemporanea di sostanze che sono secrete anche a livello tubulare (per es. probenecid, penicillina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. E' consigliata cautela nell'impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente. In pazienti con funzionalita' renale normale (clearance della creatinina >= 80 ml/min), dosi elevate di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofene a dosi > 1600 mg/die)ed acido acetilsalicilico ad alte dosi (>= 1,3 g/die) possono ridurrel'eliminazione del pemetrexed e di conseguenza aumentare il verificarsi degli eventi avversi del pemetrexed. Pertanto, si consiglia cautelanel somministrare dosi piu' elevate di FANS o acido acetilsalicilico ad alte dosi contemporaneamente a pemetrexed a pazienti con funzionalita' renale normale (clearance della creatinina >= 80 ml/min). In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) la somministrazione contemporanea di pemetrexed con FANS (per es. ibuprofene) o acido acetilsalicilico a dosi piu' alte deve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso enei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). In assenza di dati relativi alla potenziale interazionecon i FANS ad emivita piu' lunga, come piroxicam o rofecoxib, la somministrazione contemporanea con pemetrexed in pazienti con compromissione renale da moderata a grave deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Se e' necessaria la somministrazione contemporanea di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicita', soprattutto mielosoppressione e tossicita' gastrointestinale. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il pemetrexed non avrebbe causato un'inibizione clinicamente significativa della clearance metabolica dei farmaci metabolizzati dai citocromi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2. Interazioni comuni a tutti i citotossici: a causa dell'aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, e' frequente l'uso di una terapia anticoagulante. Se viene deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l'elevata variabilita' intra-individuale della coagulazione nel corso delle malattie e la possibilita' di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggior frequenza del monitoraggio dell'INR (International Normalised Ratio). Uso contemporaneo controindicato. Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3). Uso contemporaneo non consigliato: Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il quale l'uso contemporaneo e' controindicato): rischio di malattia sistemica eventualmente con esito fatale. Il rischio e' maggiore nei pazienti che sono gia' immunodepressi a causa della malattia sottostante. Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Sommario del profilo di sicurezza: gli effetti indesiderati piu' comunemente riportati correlati a pemetrexed, quando usato in monoterapia o in associazione, sono la soppressione della funzione del midollo osseo che si manifesta con anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; e tossicita' gastrointestinali che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite e stomatite. Altrieffetti indesiderabili includono tossicita' renale, aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione, eruzione cutanea, infezione/sepsi e neuropatia. Eventi osservati raramente includonola sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica. Di seguito e' fornita la frequenza e la gravita' degli effetti indesiderati che sono stati riportati in piu' del 5% dei 168 pazienti con mesotelioma che sono stati randomizzati per ricevere cisplatino e pemetrexede in 163 pazienti con mesotelioma randomizzati per ricevere cisplatino come singolo farmaco. In entrambi i bracci di trattamento, questi pazienti non pretrattati hanno ricevuto un'integrazione di acido folico e vitamina B 12 per tutta la durata del trattamento. Definizione dellafrequenza: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla basedei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: riduzione dei neutrofili/ granulociti, riduzione dei leucociti, riduzione dell'emoglobina, riduzione delle piastrine. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: disidratazione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensitiva; comune: alterazione del gusto. Patologie dell'occhio. Comune: congiuntivite. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, stomatite/ faringite, nausea, anoressia, stipsi; comune: dispepsia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea, alopecia. Patologie renali e urinarie. Molto comune: aumento della creatinina, riduzione della clearance della creatinina**. Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione. Molto comune: affaticamento. *Con riferimento alla versione 2 del National Cancer Institute CTC per ogni grado ditossicita' eccetto che per il termine "riduzione della clearance della creatinina" ** derivato dal termine "renale/genitourinario - altro".***In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l'alterazione del gusto e l'alopecia devono essere riportate esclusivamente come Grado 1 o 2. Per la funzione di seguito e' stato usato un cut-off del 5% per l'inclusione di tutti gli eventi per i quali colui che ha riportato i dati ha considerato che ci fosse una possibile relazione con il pemetrexed e il cisplatino. Le tossicita' CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale >= 1% e <= 5% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprendono: insufficienza renale, infezione, piressia, neutropenia febbrile, aumento dei valori di AST, ALT e GGT, orticaria e dolore toracico. Le tossicita' CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale < 1% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprendono aritmia eneuropatia motoria. Di seguito si fornisce la frequenza e la gravita'degli effetti indesiderati che sono stati riportati in piu' del 5% dei 265 pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed come singolo farmaco con un'integrazione di acido folico e vitamina B 12 e nei 276 pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere docetaxel come singolo farmaco. Tutti i pazienti hanno avuto una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico e hanno ricevuto una precedente chemioterapia. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: diminuzione dei neutrofili/ granulociti, diminuzione dei leucociti, diminuzione dell'emoglobina; comune: diminuzione delle piastrine. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, stomatite/ faringite, nausea, anoressia; comune: stipsi. Patologie epatobiliari. Comune: aumento della sgpt (alt), aumento della sgot (ast). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea/ desquamazione; comune: prurito, alopecia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento; comune: febbre. *Con riferimento alla versione 2 del National Cancer Institute CTC per ogni grado di tossicita'. **In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l'alopecia deve essere riportata esclusivamente come Grado 1 o 2. Per la funzione di questa tabella e' stato usato un cut-off del 5% per l'inclusione di tutti gli eventi per i quali colui che ha riportato i dati ha considerato che ci fosse una possibile relazione con il pemetrexed. Le tossicita' CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale >= 1% e <= 5% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono: infezione senza neutropenia, neutropenia febbrile, reazione allergica/ipersensibilita', aumento della creatininemia, neuropatia motoria, neuropatia sensitiva, eritema multiforme e dolore addominale. Le tossicita' CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale < 1% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono aritmia sopraventricolare. Le tossicita' di laboratorio clinicamente rilevanti di grado 3 e grado 4 sono state simili tra i risultati integrati di Fase 2 da tre studi con pemetrexed come singolo farmaco (n = 164) e lo studio di Fase 3 con pemetrexed come singolo farmaco sopra descritto, ad eccezione della neutropenia (12,8% vs. 5,3%, rispettivamente) e l'aumento dell'alanina aminotranferasi (15,2% vs. 1,9%, rispettivamente). Queste differenze sonostate probabilmente dovute alle differenze nella popolazione dei pazienti, poiche' gli studi di Fase 2 comprendevano sia pazienti non pretrattati che pazienti pesantemente pretrattati con cancro della mammellae preesistenti metastasi epatiche e/o test della funzionalita' epatica con valori basali anormali. La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravita' degli effetti indesiderati considerati possibilmente correlati al farmaco in studio che sono stati riportati in piu' del 5% degli 839 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, randomizzati a ricevere cisplatino e pemetrexed e 830 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, randomizzati a ricevere cisplatino e gemcitabina.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Contraccezione negli uomini e nelle donne: le donne in eta' fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento con pemetrexed. Il pemetrexed puo' avere degli effetti dannosi a livellogenetico. I maschi sessualmente maturi sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Si raccomandano misure contraccettive o l'astinenza. Gravidanza Non esistono dati sull'uso del pemetrexed in donne in gravidanza, ma il pemetrexed come altri antimetaboliti si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi su animali hanno dimostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il pemetrexed non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessita', dopo un'attenta valutazione dei bisogni della madre e del rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: non e' noto se il pemetrexed viene secreto nel latte umano e non possono essere escluse reazioni avverse nei lattanti. L'allattamento deve essere interrottodurante la terapia con pemetrexed (vedere paragrafo 4.3). Fertilita':a seguito della possibilita' che il trattamento con pemetrexed causi un'infertilita' irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalita' di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.