ALYMSYS INF 1FL 4ML 25MG/ML Produttore: ZENTIVA ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

ALYMSYS 25 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse).

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antineoplastici e immunomodulatori, anticorpi monoclonali.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni ml di concentrato contiene 25 mg di bevacizumab*. Ogni flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di bevacizumab. Ogni flaconcino da 16 ml contiene 400 mg di bevacizumab. Per la diluizione ed altre raccomandazioni sulla manipolazione, vedere paragrafo 6.6. *Bevacizumab e' un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Trealosio diidrato, sodio fosfato monobasico monoidrato, disodio fosfato, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Alymsys in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon o del retto. Alymsys in associazione con paclitaxel e'indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico. Per ulteriori informazioni relative allo stato del recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2), fare riferimento al paragrafo 5.1. Alymsys in associazione con capecitabina e' indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altriregimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non e' considerata appropriata. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante a base di taxani e antracicline nei 12 mesi precedenti, non devono ricevere il trattamento con Alymsys in associazione con capecitabina. Per ulteriori informazioni relative allo stato di HER2, fare riferimento al paragrafo 5.1. Alymsys, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, e' indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare. Alymsys, in associazione con erlotinib, e' indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti dacarcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamocellulare, avanzato, non resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivantidel recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedere paragrafo 5.1). Alymsys in associazione con interferone alfa-2a e' indicatoper il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Alymsys, in associazione con carboplatino e paclitaxel, e' indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato [stadio III B, III Ce IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO)] in pazienti adulte (vedere paragrafo 5.1). Alymsys, in associazione con carboplatino e gemcitabina o con carboplatino e paclitaxel, e' indicato per il trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattoredi crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF. Alymsys, in associazione con topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata, e' indicato per il trattamento di pazienti adulte con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube diFalloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che hanno ricevuto non piu' di due precedenti regimi chemioterapici e che nonhanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori di VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF (vedere paragrafo 5.1). Alymsys, in associazione con paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, con paclitaxel e topotecan in pazienti che non possono essere sottoposte a terapia a base di platino, e' indicato per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilita' ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Alymsys deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'impiego di medicinali antineoplastici. Posologia. Carcinoma metastatico del colon o del retto (mCRC): la dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, e' di 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure 7,5 mg/kg o15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane. Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finche' non compare tossicita' inaccettabile. Carcinoma mammario metastatico (mBC): la dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, e' di 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane. Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finche' non compare tossicita' inaccettabile. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Trattamento di prima linea dell'NSCLC non squamocellulare in associazione con chemioterapia a base di platino Alymsys e' somministrato in aggiunta a chemioterapia a base di platino per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguiti da Alymsys in monoterapia fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, e' di 7,5 mg/kg oppure 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.Il beneficio clinico in pazienti con NSCLC e' stato dimostrato sia alla dose di 7,5 mg/kg sia di 15 mg/kg (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finche' non compare tossicita' inaccettabile. Trattamento di primalinea dell'NSCLC non squamocellulare con mutazioni attivanti dell'EGFR in associazione con erlotinib: il test per la mutazione dell'EGFR deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento con l'associazione Alymsys e erlotinib. E' importante che sia scelta una metodologia ben validata e robusta per evitare la determinazione di falsi negativi o falsi positivi. La dose raccomandata di Alymsys utilizzato in associazione con erlotinib e' di 15 mg/kg di peso corporeo somministrati unavolta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Si raccomanda di proseguire il trattamento con Alymsys in associazione con erlotinib fino alla progressione della malattia. Per la posologia e la modalita'di somministrazione di erlotinib, vedere le informazioni prescrittiveintegrali di erlotinib. Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (mRCC): la dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusioneendovenosa, e' di 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane. Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finche' non compare tossicita' inaccettabile. Carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio e peritoneale primario: trattamento di prima linea Alymsys e' somministrato in aggiunta a carboplatino e paclitaxel per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguiti dalla somministrazione di Alymsys in monoterapia da proseguire fino alla progressione della malattia o per un massimo di 15 mesi o fino a che non compare tossicita' inaccettabile, qualsiasi si manifesti prima. La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, e' di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane. Trattamento della recidiva di malattia platino-sensibile: Alymsys e' somministrato in associazione a carboplatino e gemcitabina per 6 cicli e fino ad un massimo di 10 cicli oppure in associazione a carboplatinoe paclitaxel per 6 cicli e fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti dalla somministrazione di Alymsys in monoterapia da proseguire fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, e' di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane. Trattamento della recidiva di malattia platino-resistente. Alymsys e' somministrato in associazione ad uno dei seguenti agenti: topotecan (somministrato ogni settimana) o doxorubicinaliposomiale pegilata. La dose raccomandata di Alymsys e' di 10 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa. Se Alymsys e' somministrato in associazione a topotecan (somministrato nei giorni 1-5, ogni 3 settimane), la dose raccomandata di Alymsys e' di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o sviluppo di tossicita' inaccettabile (vedere paragrafo 5.1, studio MO22224).Carcinoma della cervice: Alymsys e' somministrato in associazione conuno dei seguenti regimi chemioterapici: paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e topotecan. La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, e' di 15 mg/kg di peso corporeo una voltaogni 3 settimane. Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia sottostante o comparsa di tossicita' inaccettabile (vedere paragrafo 5.1). Particolari popolazioni di pazienti. Anziani: nei pazienti di eta' >= 65 anni non e' necessario attuare alcuna correzione della dose. Compromissione renale: la sicurezza e l'efficacia non sono state studiate nei pazienti affetti da compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: la sicurezza e l'efficacia non sono state studiate nei pazienti affetti da compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab nei bambini di eta' inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non e' possibile esprimere alcunaraccomandazione in merito alla posologia. Non vi e' alcun uso rilevante di bevacizumab nella popolazione pediatrica per il trattamento dei carcinomi di colon, retto, mammella, polmone, ovaio, tube di Falloppio, peritoneo, cervice e rene. Modo di somministrazione: Alymsys e' per uso endovenoso. La dose iniziale deve essere somministrata mediante un'infusione endovenosa di 90 minuti. Se la prima infusione e' ben tollerata, la seconda puo' essere somministrata in 60 minuti. Se l'infusione di 60 minuti e' ben tollerata, tutte le infusioni successive possonoessere somministrate in 30 minuti. Non deve essere somministrata mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso. Non sono raccomandate riduzioni della dose a seguito di reazioni avverse. Se indicato, la terapia deve essere interrotta definitivamente o sospesa temporaneamente come illustrato nel paragrafo 4.4. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C-8 gradi C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinali biologici, il nome ed il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con bevacizumab i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale e una perforazione della colecisti. In pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto, un processo infiammatorio intra-addominale puo' essere un fattore di rischiodi perforazioni gastrointestinali, pertanto e' opportuno osservare cautela nel trattare questi pazienti. La precedente radioterapia e' un fattore di rischio di perforazione gastrointestinale in pazienti trattate con bevacizumab per il carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico e tutte le pazienti con perforazioni GI erano state precedentemente sottoposte ad irradiazione. Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale la terapia deve essere interrottadefinitivamente. Fistole vagino- gastrointestinali nello studio GOG-0240: le pazienti trattate con bevacizumab per carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico sono a maggior rischio di sviluppare fistole tra la vagina e qualsiasi sezione del tratto gastrointestinale (fistole vagino-gastrointestinali). La precedente radioterapia e' uno dei maggiori fattori di rischio di sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali e tutte le pazienti con fistole vagino-gastrointestinali sono state precedentemente sottoposte ad irradiazione. La recidiva di carcinoma nelle zone precedentemente irradiate e' un importante fattore di rischio addizionale di sviluppo di fistole vagino- gastrointestinali. Fistole non GI (vedere paragrafo 4.8): durante il trattamento con bevacizumab i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare fistole. Nei pazienti che sviluppano una fistola tracheoesofagea (TE) o qualsiasi fistola di Grado 4 [secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute degliUSA (NCI- CTCAE v.3)], la terapia con Alymsys deve essere interrotta definitivamente. Sono disponibili informazioni limitate sulla prosecuzione dell'uso di bevacizumab in pazienti con altre fistole. Nei casi di fistole interne che non si sviluppano nel tratto gastrointestinale deve essere considerata la sospensione di Alymsys. Complicanze nel processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.8). Bevacizumab puo' influire in modo negativo sul processo di cicatrizzazione. Sono state segnalate gravi complicanze, incluse complicanze anastomotiche, nel processo di cicatrizzazione con esito fatale. La terapia non deve essere iniziata per almeno 28 giorni dopo una chirurgia maggiore o fino a completa guarigione della ferita chirurgica. Nei pazienti che durante il trattamento sperimentano complicanze nel processo di cicatrizzazione, la terapia deve essere sospesa fino a completa guarigione della cicatrice.La terapia deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva. In pazienti trattati con bevacizumab sono stati raramente segnalati casi di fascite necrotizzante, alcuni dei quali letali. Questa condizione e' ingenere determinata da complicanze nella guarigione delle ferite, perforazioni gastrointestinali o formazione di fistole. Nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante, il trattamento con Alymsys deve essere interrotto, ed e' necessario istituire tempestivamente una terapia adeguata. Ipertensione (vedere paragrafo 4.8): nei pazienti trattati con bevacizumab e' stata osservata una maggior incidenza di ipertensione. I dati relativi alla sicurezza clinica indicano che l'incidenza di ipertensione e' probabilmente dose-dipendente. Prima di iniziare il trattamento con Alymsys, e' necessario che l'ipertensione preesistente sia adeguatamente controllata. Non esistono dati sull'effetto di bevacizumab nei pazienti che presentano un'ipertensione non controllata al momento di iniziare la terapia. Nel corso della terapia e' generalmente raccomandato il monitoraggio della pressione sanguigna. Nella maggior parte dei casi l'ipertensione e' stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard appropriato per la situazione individuale del paziente colpito. L'uso di diuretici per il trattamento dell'ipertensione non e' consigliato nei pazienti sottoposti a regime chemioterapico a base di cisplatino. Alymsys deve essere interrotto inmodo definitivo nel caso in cui l'ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva o se il paziente manifesta crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8) Sono stati segnalati rari casi di pazienti trattati con bevacizumab che hanno manifestato segni e sintomi correlati con la PRES, una rara malattia neurologica che si puo' manifestare, tra gli altri, con i seguenti segni e sintomi: attacchi epilettici, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo della visione o cecita' corticale, associati o meno a ipertensione. La diagnosi di PRES richiede la conferma mediante esami radiologici del cervello, preferibilmenteimmagini a risonanza magnetica (RMI). Nei pazienti che manifestano laPRES, si raccomanda il trattamento dei sintomi specifici incluso il controllo dell'ipertensione e l'interruzione di Alymsys. La sicurezza associata alla ripresa della terapia con bevacizumab in pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES non e' nota. Proteinuria (vedere paragrafo 4.8): i pazienti con una storia di ipertensione possono presentare un rischio maggiore di sviluppare proteinuria, se trattati con bevacizumab. Alcuni dati indicano che la proteinuria di tutti i gradi (secondo i criteri NCI-CTCAE v.3) puo' essere correlata alla dose. Prima di iniziare la terapia e nel corso della stessa e' raccomandabile effettuare un monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive. Proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) e' stata osservata in una percentuale fino all'1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab. Nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica (NCI-CTCAE v.3) la terapia deve essere interrotta in modo definitivo. Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.8): negli studi clinici, l'incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi casi di ictus cerebrale (CVA), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio (IM), e' stata superiore nei pazienti trattati con bevacizumab associato a chemioterapia rispetto ai pazienti sottoposti a chemioterapia da sola. Pazienti trattati con chemioterapia insieme a bevacizumab,con una storia di tromboembolia arteriosa, diabete o con eta' superiore a 65 anni presentano un rischio maggiore di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose durante la terapia.

INTERAZIONI

Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab: sulla base dei risultati ottenuti da analisi farmacocinetiche dipopolazione non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti della chemioterapia concomitante sulla farmacocinetica di bevacizumab. Non sono state rilevate differenze statisticamente significative ne' differenze clinicamente rilevanti nella clearance di bevacizumab inpazienti che hanno ricevuto bevacizumab in monoterapia rispetto a pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in associazione ad interferone alfa-2a, erlotinib o agenti chemioterapici (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina). Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici: non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti di bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a, erlotinib (e delsuo metabolita attivo OSI-420) o degli agenti chemioterapici irinotecan (e relativo metabolita attivo SN38), capecitabina, oxaliplatino (inbase a quanto stabilito mediante misurazione del platino libero e totale) e cisplatino somministrati in concomitanza. Non e' possibile trarre conclusioni sull'effetto esercitato da bevacizumab sulla farmacocinetica di gemcitabina. Associazione di bevacizumab e sunitinib malato: in due studi clinici sul carcinoma renale metastatico, in 7 dei 19 pazienti trattati con l'associazione di bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) e sunitinib malato (50 mg/die) e' stata segnalata anemia emolitica microangiopatica (MAHA). La MAHA e' una malattia emolitica che si puo' presentare con frammentazione dei globuli rossi, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservatiipertensione (comprese le crisi ipertensive), creatinina elevata e sintomi neurologici. Tutte queste manifestazioni sono risultate reversibili alla sospensione di bevacizumab e sunitinib malato (vedere Ipertensione, Proteinuria e PRES al paragrafo 4.4). Associazione con terapie a base di platino o taxani (vedere paragrafi 4.4 e 4.8): percentuali maggiori di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezione associata o non associata a neutropenia grave (inclusi alcuni casi ad esito fatale) si sono osservate soprattutto in pazienti trattati con terapie a base di platino o taxani nel trattamento dell'NSCLC e dell'mBC. Radioterapia: non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia della somministrazione concomitante di radioterapia e bevacizumab. Anticorpi monoclonali anti-EGFR in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab: non sono stati effettuati studi di interazione. Anticorpi monoclonali anti-EGFR non devono essere somministrati per il trattamento di mCRC in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab. I risultati degli studi randomizzati di fase III, PACCE e CAIRO-2, in pazienti con mCRC suggeriscono che l'uso degli anticorpi monoclonali anti-EGFR panitumumab e cetuximab, rispettivamente, in associazione con bevacizumab insieme a chemioterapia, e' associato a una riduzione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e/o della sopravvivenza globale (OS), e a tossicita' maggiore rispetto a bevacizumab insieme a chemioterapia da sola.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: il profilo di sicurezza globale di bevacizumab si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su oltre 5.700 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con bevacizumab in associazione con chemioterapia. Le reazioni avverse piu' gravi sono state le seguenti: perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4), emorragia, inclusa emorragia polmonare/emottisi, che e' piu' comune nei pazienti con tumore del polmone non apiccole cellule (vedere paragrafo 4.4), tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con bevacizumab sono state ipertensione, affaticamento o astenia, diarrea e dolore addominale. L'analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l'insorgenza di ipertensione e proteinuria associate alla terapia con bevacizumab e' probabilmente dose-dipendente. Elenco delle reazioni avverse. Le reazioni avverse elencate in questa sezione ricadono nelle seguenti categorie di frequenza: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Di seguito si elencano le reazioni avverse associate con l'impiego di bevacizumab in associazione con diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Di seguito si presentano tutte le reazioni avverse classificate in base alla frequenza la cui relazione causale con bevacizumab e' stata determinata sulla base di: incidenze comparative individuate tra bracci di trattamento di studi clinici (con una differenza di almeno il 10% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 1-5 secondo l'NCI- CTCAE o una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado3-5 secondo l'NCI-CTCAE), studi di sicurezza post-autorizzazione, segnalazione spontanea, studi epidemiologici/non interventistici o osservazionali, o mediante una valutazione dei singoli casi. Di seguito si indica la frequenza delle reazioni avverse gravi. Le reazioni gravi sono definite come eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le reazioni di Grado3-5 secondo l'NCI-CTCAE. Di seguito sono comprese anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o gravi. Le reazioni avverse post-marketing sono incluse sopra, se applicabile. Informazioni dettagliate su queste reazioni post-marketing sono riportate di seguito. Entro ciascuna categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravita' decrescente. Alcune delle reazioni avverse sono reazioni comunemente osservate con la chemioterapia; tuttavia bevacizumab puo' esacerbare queste reazioni quando associato ad agenti chemioterapici. Esempi includono la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare con doxorubicina liposomialepegilata o capecitabina, la neuropatia periferica sensoriale con paclitaxel o oxaliplatino, disturbi alle unghie o alopecia con paclitaxel,e paronichia con erlotinib. Reazioni avverse classificate in base alla frequenza. Infezioni ed infestazioni. Comune: sepsi, ascesso^b,d, cellulite, infezione, infezione del tratto urinario; raro: fascite necrotizzante^a. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia febbrile, leucopenia, neutropenia^b, trombocitopenia; comune: anemia, linfocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilita', reazioni all'infusione^a,b,d. Disturbi del metabolismo edella nutrizione. Molto comune: anoressia, ipomagnesiemia, iponatremia; comune: disidratazione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica^b, disartria, cefalea, disgeusia; comune: accidente cerebrovascolare, sincope, sonnolenza; raro: sindromeda encefalopatia posteriore reversibile^a,b,d; molto raro: encefalopatia ipertensiva^a. Patologie dell'occhio. Molto comune: disturbi oculari, iperlacrimazione. Patologie cardiache. Comune: insufficienza cardiaca congestizia^b,d, tachicardia sopraventricolare. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione^b,d, tromboembolia (venosa)^b,d; comune:tromboembolia (arteriosa)^b,d, emorragia^b,d, trombosi venosa profonda; frequenza non nota: microangiopatia trombotica renale^a,b, aneurismi e dissezioni arteriose. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dispnea, rinite, epistassi, tosse; comune: emorragia polmonare/ emottisi^b,d, embolia polmonare, ipossia, disfonia^a; frequenza non nota: ipertensione polmonare^a, perforazione del setto nasale^a. Patologie gastrointestinali. Molto comune: emorragia rettale, stomatite, costipazione, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; comune: perforazione gastrointestinale^b,d, perforazione intestinale, ileo, ostruzione intestinale, fistole retto-vaginali^d,e, disturbo gastrointestinale, proctalgia; frequenza non nota: ulcera gastrointestinale^a. Patologie epatobiliari. Frequenza non nota: perforazione della colecisti^a,b. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: complicazioni nella guarigione delle ferite^b,d, dermatite esfoliativa, secchezza cutanea, scolorimento della pelle; comune: sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: artralgia, mialgia; comune: fistola^b,d, debolezza muscolare, dolore alla schiena; frequenza non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella^a,b osteonecrosi non mandibolare^a,f. Patologie renali e urinarie. Molto comune: proteinuria^b,d. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: insufficienza ovarica^b,c,d: comune: dolore pelvico. Patologie congenite, familiari e genetiche. Frequenza non nota: anomalie fetali^a,b. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia, spossatezza, piressia, dolore, infiammazione delle mucose; comune: letargia. Esami diagnostici. Molto comune: calo ponderale. Quando gli eventi sono stati riscontrati in studi clinici come reazioni avverse al farmaco sia di qualsiasi grado sia di grado 3-5, e' stata segnalata la piu' alta frequenza osservata nei pazienti. I dati non sono aggiustati in base alla diversa durata del trattamento. ^a Per ulteriori informazioni fare riferimento sopra "Reazioni avverse segnalate nella fase post-marketing". ^b I termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto cheuna singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione: le donne in eta' fertiledevono usare misure contraccettive efficaci durante (e fino a 6 mesi dopo) il trattamento. Gravidanza: non vi sono dati di studi clinici sull'uso di bevacizumab in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno dimostrato una tossicita' sulla riproduzione, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3). E' noto che le IgG attraversano laplacenta, ed e' prevedibile che bevacizumab inibisca l'angiogenesi fetale e quindi si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Dopo la commercializzazione, sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con noti chemioterapici embriotossici (vedere paragrafo 4.8). Alymsys e' controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento: non e' noto se bevacizumab sia escreto nel latte materno. Poiche' le IgG materne vengono escrete nel latte e bevacizumab puo' danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino(vedere paragrafo 5.3), le donne devono interrompere l'allattamento con latte materno durante la terapia ed evitare di allattare con latte materno per almeno sei mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di bevacizumab. Fertilita' Studi di tossicita' con dose ripetuta sugli animali hanno mostrato che bevacizumab potrebbe avere un effetto avverso sulla fertilita' femminile (vedere paragrafo 5.3). In uno studio di fase III sul trattamento adiuvante condotto in pazienti con carcinoma del colon, un'analisi parallela nelle pazienti in premenopausa ha evidenziato un'incidenza piu' elevata di nuovi casi di insufficienza ovarica nel gruppo trattato con bevacizumab rispetto al gruppo di controllo. La maggior parte delle pazienti ha recuperato la funzionalita' ovarica dopo la sospensione del trattamento con bevacizumab. Non sono noti gli effetti a lungo termine di bevacizumab sulla fertilita'.