ARSENICO TRIOSSIDO EG 10F 12ML Produttore: EG SPA

DENOMINAZIONE

ARSENICO TRIOSSIDO EG 1 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antineoplastici.

PRINCIPI ATTIVI

Un ml di ARSENICO TRIOSSIDO EG contiene 1 mg di arsenico triossido. Ogni fiala da 10 ml contiene 10 mg di arsenico triossido. Ogni flaconcino da 12 ml contiene 12 mg di arsenico triossido. Eccipiente con effetto noto 1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 0.7 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Idrossido di sodio, acido cloridrico (come regolatore del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

ARSENICO TRIOSSIDO EG e' indicato per l'induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da: leucemiapromielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (conta leucocitaria <= 10 x 10^3/mcl) in combinazione con acido all-trans retinoico (ATRA); leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria (il trattamento precedente deve aver incluso un retinoide e chemioterapia) caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o dalla presenza del gene Leucemia Promielocitica/recettore alfa dell'acido retinoico (PML/RAR-alfa). Il tasso di risposta all'arsenico triossido di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non e' stato esaminato.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato sotto la supervisionedi un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute e le speciali procedure di monitoraggio descritte nel paragrafo 4.4 devono essereassolutamente seguite. Posologia: la dose consigliata e' la stessa per adulti ed anziani. Leucemia promielocitica acuta (LPA) a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi Programma del trattamento di induzioneARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa aduna dose di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa. Se la remissione completa non si verifica entro il 60. giorno, lasomministrazione deve essere interrotta. Programma del trattamento diconsolidamento ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die 5 giorni a settimana. Il trattamento deve essere proseguito per 4 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli. Leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria Programma del trattamento di induzione ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche). Se la remissione completa non si verifica entro il cinquantesimo giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Programma del trattamento di consolidamento: il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione. ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata per 5 giorni la settimana, seguita da 2 giorni di sospensione e ripetuta per 5 settimane. Differimento, modifica e nuovo inizio della somministrazione: il trattamento con ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere temporaneamente interrotto prima della fine prevista della terapia ogniqualvolta si osservi una tossicita' di Grado 3 o maggiore, secondo i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria e la si giudichi possibilmente correlata al trattamento con ARSENICO TRIOSSIDO EG. I pazienti che presentano queste reazioni che sono considerate essere correlate a ARSENICO TRIOSSIDO EG devono riprendere il trattamento solo dopo la risoluzione dell'evento tossico o il recupero delle condizioni basali dall'anomalia che ha provocato l'interruzione. In tali casi, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se l'evento tossico non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa deltrattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera puo' essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale. I pazienti che manifestinouna tossicita' ricorrente devono essere esclusi dal trattamento. Per quanto riguarda l'ECG, le anomalie elettrolitiche e l'epatotossicita',vedere il paragrafo 4.4. Popolazioni speciali. Pazienti con compromissione epatica: poiche' non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e possono verificarsi effettiepatotossici durante il trattamento con arsenico triossido, si consiglia cautela nell'uso di ARSENICO TRIOSSIDO EG nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Pazienti con compromissione renale: poiche' non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell'uso diARSENICO TRIOSSIDO EG in questo tipo di pazienti. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia dell'arsenico triossido nei bambini dieta' fino a 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili per i bambini di eta' compresa tra 5 e 16 anni sono riportati al paragrafo 5.1, ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non ci sono dati disponibili per i bambini di eta' inferiore a 5 anni. Modo di somministrazione: ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore. La durata dell'infusione puo' essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non e' necessario l'impiego di un catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazienti sara' necessario procedere a ricovero all'inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione si rimanda al paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

AVVERTENZE

I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio piu' frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi piu' frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione. Sindrome daattivazione leucocitaria (Sindrome da differenziazione LPA): il 27% dei pazienti affetti da LPA nel setting recidivato/refrattario trattaticon arsenico triossido ha manifestato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre,dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleuricoo pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome puo' rivelarsifatale. Nei pazienti con LPA di nuova diagnosi trattati con arsenico triossido e acido all-trans retinoico (ATRA), la sindrome da differenziazione LPA e' stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali gravi. Almanifestarsi dei primi segni suggestivi della sindrome (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, reperti anomali all'auscultazione toracica o anomalie radiografiche), il trattamento con arsenico triossido deve essere temporaneamente interrotto e deve essere cominciato immediatamente il trattamento con steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o piu', fino alla remissione dei segni e sintomi. Se clinicamente giustificato/necessario, si raccomanda anche unaterapia diuretica concomitante. La maggioranza dei pazienti non richiede l'interruzione permanente della terapia con arsenico triossido durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA. Non appenai segni e sintomi risultano attenuati, il trattamento con arsenico triossido puo' essere ripreso a una dose pari al 50% della dose precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicita', arsenico triossido puo' essere ripresoa dosaggio pieno. Se i sintomi si ripresentano, arsenico triossido deve essere ridotto al dosaggio precedente. Per prevenire lo sviluppo diuna sindrome da differenziazione LPA durante il trattamento di induzione, puo' essere somministrato prednisone (0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per l'intera durata del trattamento di induzione) dal 1. giorno di somministrazione dell'arsenico triossido al termine della terapia di induzione nei pazienti con LPA. Si raccomanda di astenersi dall'aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l'assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta all'arsenico triossido. L'esperienza successiva all'immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si puo' verificare in pazienti affetti da altre neoplasie. Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra. Anomaliedell'elettrocardiogramma (ECG): l'arsenico triossido puo' provocare un prolungamento dell'intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT puo' portare ad un'aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che puo' essere fatale. Un precedente trattamento con antracicline puo' aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta e' correlato all'entita' del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali che prolungano il tratto QT [quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici (es. terfenadina e astemizolo), alcuni chinolonici (es. sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (es. cisapride)], un'anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassiodisperdenti,amfotericina B ed altre condizioni che portano a ipokaliemia o ipomagnesiemia. Nei trial clinici, nel setting recidivato/refrattario, il 40% dei pazienti trattati con arsenico triossido ha riportato almeno un prolungamento dell'intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms. E'stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di arsenico triossido, che e' poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall'infusione di arsenico triossido. Unpaziente (che riceveva politerapia concomitante, inclusa amfotericinaB) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia diinduzione per LPA recidivata con arsenico triossido. Dei pazienti conLPA di nuova diagnosi, il 15,6% ha mostrato un prolungamento dell'intervallo QTc con arsenico triossido in combinazione con ATRA (vedere paragrafo 4.8). In un paziente di nuova diagnosi il trattamento di induzione e' stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell'intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al terzo giorno del trattamentodi induzione. Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti Prima di iniziare la terapia con arsenico triossido, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l'analisi degli elettroliti sierici(potassio, calcio e magnesio) e della creatinina. Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i medicinali noti per prolungare l'intervallo QT devono essere interrotti. Nei pazienti che presentano fattori di rischio per il prolungamentodell'intervallo QTc o torsione di punta deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico continuo. Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, e' necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali e, se disponibile, richiedere il consultodi uno specialista prima di considerare l'uso di arsenico triossido. Durante la terapia con arsenico triossido, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/l e quelle di magnesio sopra gli 1,8 mg/dl. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell'intervallo QT > 500 ms devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere gli eventuali fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con arsenico triossido.

INTERAZIONI

Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra arsenico triossido ed altri medicinali terapeutici. Medicinali che causano notoriamente un prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ipokaliemia o ipomagnesiemia Il prolungamento dell'intervallo QT/QTc e' previsto durante il trattamento con arsenico triossido e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto medicinali noti per causare ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l'amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando arsenico triossido e' somministrato insieme adaltri medicinali che provocano il prolungamento dell'intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l'antipsicotico tioridazina, o medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Il paragrafo 4.4 contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l'intervallo QT. Medicinali che causano effetti epatotossici Possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con arsenico triossido. Si consiglia cautela quando arsenico triossido viene somministrato in concomitanza con altri medicinali che causano effetti epatotossici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Altri medicinali antileucemici: non si conosce l'influenza di arsenico triossido sull'efficacia di altri medicinali antileucemici.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: nel corso degli studi clinici si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Le reazioni riferite con maggiore frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT). La leucocitosi si e' verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, come determinata da esami ematologici. Le reazioni avverse gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettate nella popolazione recidivata/refrattaria. Lereazioni avverse gravi attribuite ad arsenico triossido includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3), prolungamento dell'intervallo QT (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varieta' di reazioni avverse gravi associate ad emorragia, infezioni, dolore, diarrea, nausea. In generale, gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicita' rispetto al trattamento di induzione. Cio' e' dovuto probabilmente all'effetto confondente della malattia incontrollata sugli eventi avversi all'inizio del ciclo di trattamento e dalla miriade di medicinali concomitanti necessari per controllare i sintomi ela morbidita'. In uno studio di fase 3 multicentrico, di non inferiorita', che ha messo a confronto l'acido all-trans retinoico (ATRA) + chemioterapia con ATRA + arsenico triossido nei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi (Studio APL0406; vedere anche ilparagrafo 5.1), per i pazienti trattati con arsenico triossido sono stati osservate reazioni avverse tra cui tossicita' epatica, trombocitopenia, neutropenia e prolungamento dell'intervallo QTc. Sintesi tabulare delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante lo studio clinico APL0406 nei pazienti di nuova diagnosi e in studi clinici e/o nell'esperienza post-marketing nei pazienticon LPA recidivata/refrattaria. Gli effetti indesiderati sono elencati sotto alla tabella 2 usando la terminologia MedDRA, in base alla classificazione per sistemi e organi e frequenza osservati nei trial clinici con arsenico triossido in 52 pazienti con APL refrattaria/recidivata. Le frequenze sono definite come: (molto comune >= 1/10), (comune da >=1/100 a < 1/10), (non comune da >= 1/1.000 a < 1/100), non nota (la frequenza non puo' essere stabilita in base ai dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravita'. Tutti i gradi. Infezioni ed infestazioni. Comune: herpes zoster; non nota: sepsi, polmonite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: neutropenia febbrile, leucocitosi, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia, anemia; non nota: leucopenia, linfopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperglicemia, molto comune: ipopotassiemia, molto comune: ipomagnesiemia; comune: ipernatremia, chetoacidosi, ipermagnesiemia; nonnota: disidratazione, ritenzione di liquidi. Disturbi psichiatrici. Non nota: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: parestesia, molto comune: capogiri, molto comune: cefalea; comune:convulsioni; non nota: encefalopatia, encefalopatia di wernicke. Patologie dell'occhio. Comune: visione offuscata. Patologie cardiache. Molto comune: tachicardia; comune: versamento pericardico, extrasistoli ventricolare; non nota: insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare. Patologie vascolari. Comune: vasculite, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: sindrome di differenziazione, molto comune: dispnea; comune: ipossia, versamento pleurico, dolore pleuritico, emorragia alveolare polmonare; non nota: polmonite. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, molto comune: vomito, molto comune: nausea; comune: dolore addominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: prurito, molto comune: eruzione cutanea; comune: eritema, edema al viso. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia; comune: artralgia, dolore osseo. Patologie renali e urinarie. Comune: insufficienza renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia, molto comune: dolore, molto comune: affaticamento, molto comune: edema; comune: dolore al torace, brividi. Esami diagnostici. Molto comune: alanina aminotransferasi aumentata, molto comune: aspartato aminotrasferasi aumentata, molto comune: intervallo qt prolungato all'ecg; comune: iperbilirubinemia, creatinina ematica aumentata, aumento ponderale; non nota*: gamma glutamiltransferasi aumentata*. Gradi >= 3. Infezioni ed infestazioni.Non nota: herpes zoster, sepsi, polmonite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: neutropenia febbrile, leucocitosi, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia; non nota: anemia, leucopenia, linfopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperglicemia, molto comune: ipopotassiemia; comune: ipomagnesiemia, ipernatremia, chetoacidosi; non nota: ipermagnesiemia, disidratazione, ritenzione di liquidi. Disturbi psichiatrici. Non nota: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Comune: parestesia; non nota: capogiri, cefalea, convulsioni, encefalopatia, encefalopatia di wernicke. Patologie dell'occhio. Non nota: visione offuscata. Patologie cardiache. Comune: tachicardia, versamento pericardico; non nota: extrasistoli ventricolare, insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare. Patologie vascolari. Comune: vasculite; non nota: ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: sindrome di differenziazione; comune: dispnea, ipossia, versamento pleurico, dolore pleuritico,emorragia alveolare polmonare; non nota: polmonite. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea; non nota: vomito, nausea; comune: dolore addominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota:prurito, eruzione cutanea; comune: eritema; non nota: edema al viso. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, artralgia, dolore osseo. Patologie renali e urinarie. Non nota: insufficienza renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia, dolore; non nota: affaticamento, edema; comune: dolore al torace; non nota: brividi. Esami diagnostici. Comune: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotrasferasi aumentata, intervallo qt prolungato all'ecg, iperbilirubinemia; non nota: creatinina ematica aumentata, aumento ponderale, non nota*: gamma glutamiltransferasi aumentata*.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Misure contraccettive negli uomini e nelle donne: le donne in eta' fertile devono far uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con arsenico triossido. Gravidanza: Arsenico triossido si e' dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi sugli animali (vedereparagrafo 5.3). Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza in trattamento con arsenico triossido. Se questo medicinale e' utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente inizia una gravidanza mentre assume questo prodotto, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto. Allattamento: l'arsenico e' escreto nel latte materno. Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravi da arsenico triossido nei lattanti, l'allattamento deve essere interrotto prima e durante l'intero periodo di somministrazione. Fertilita': con arsenico triossido non sono stati condotti studi clinici o non-clinici sulla fertilita'.