ARSENICO TRIOSSIDO MY 1FL 10ML Produttore: MYLAN ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

ARSENICO TRIOSSIDO MYLAN 1 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antineoplastici.

PRINCIPI ATTIVI

1 mL di concentrato contiene 1 mg di triossido di arsenico. Ogni flaconcino da 10 mL contiene 10 mg di triossido di arsenico.

ECCIPIENTI

Idrossido di sodio, acido cloridrico (per regolare il pH), acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Il medicinale e' indicato per l'induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da: leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (conta leucocitaria <=10 x 10^3/mcL) in combinazione con acido all-trans retinoico (ATRA); leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria (il trattamento precedente deve aver incluso un retinoide e chemioterapia) caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o dalla presenza del gene leucemia promielocitica/recettore alfa dell'acido retinoico (PML/RAR-alfa). Il tasso di risposta al triossido di arsenico di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non e' stato esaminato.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

POSOLOGIA

Il farmaco deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute e in conformita' alle speciali procedure di monitoraggio. Posologia. La dose consigliata e' la stessa per adulti ed anziani. Leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio. Programma del trattamento diinduzione. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosaad una dose di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa. Se la remissione completa non si verifica entro il sessantesimo giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Programma del trattamento di consolidamento. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die 5 giorni a settimana. Il trattamento deve essere proseguito per 4 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli. Leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria. Programma del trattamento di induzione. Il farmaco deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche). Se la remissione completa non si verifica entro il 50. giorno, la somministrazionedeve essere interrotta. Programma del trattamento di consolidamento Il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata 5 giorni la settimana, seguita da 2 giorni di sospensione e ripetuta per 5 settimane. Differimento, modificazione e nuovo inizio della somministrazione Il trattamento con il farmaco deve essere temporaneamente interrotto prima della fine previstadella terapia ogniqualvolta si osservi una tossicita' di Grado 3 o maggiore secondo i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria e la si giudichi possibilmente correlata al trattamento con il medicinale. I pazienti che presentano queste reazioni che sono considerate essere correlate a triossido di arsenico devono riprendere il trattamento solo dopo la risoluzione dell'evento tossico o il recupero delle condizioni basali dalla anomalia che ha provocato l'interruzione. In tali casi, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se l'evento tossico non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera puo' essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale. I pazienti che manifestino una tossicita' ricorrente devono essere esclusi dal trattamento. Popolazioni speciali. Compromissione epatica. Poiche' non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con il farmaco, si consiglia cautela nell'uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica. Compromissione renale. Poiche' non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell'uso del farmaco in questo tipo di pazienti. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di eta' fino a 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili per i bambini di eta' compresa tra 5 e 16 anni, ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Per i bambini di eta' inferiore a 5 anni non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di 1 - 2 ore. La durata dell'infusione puo' essere prolungata ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non c'e' bisogno di catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazienti sara' necessario procedere a ricovero all'inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato.

CONSERVAZIONE

Non congelare.

AVVERTENZE

I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio piu' frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi piu' frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione. Sindrome daattivazione leucocitaria (Sindrome da differenziazione LPA). Il 27% dei pazienti affetti da LPA nel setting recidivato/refrattario trattaticon triossido di arsenico ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre,dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleuricoo pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome puo' rivelarsifatale. Nei pazienti con LPA di nuova diagnosi trattati con triossidodi arsenico e acido all- trans retinoico (ATRA), la sindrome da differenziazione LPA e' stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi. Al manifestarsi dei primi segni clinici (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, reperti anomali all'auscultazione toracica o anomalie radiografiche), il trattamento con triossido di arsenico deve essere temporaneamente interrotto e deve essere cominciato immediatamente il trattamento con steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o piu', fino alla remissione dei segni e sintomi. Se clinicamente giustificato/necessario, si consiglia anche una terapia diuretica concomitante. La maggioranza dei pazienti non richiede l'interruzione permanente della terapia con triossido di arsenico durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA. Non appena i segnie sintomi risultano attenuati, il trattamento con triossido di arsenico puo' essere ripreso a una dose pari alla meta' della dose precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicita', il trattamento con triossido di arsenico puo' essere ripreso al dosaggio pieno. Se i sintomi si ripresentano,il triossido di arsenico deve essere ridotto al dosaggio precedente. Per prevenire lo sviluppo di una sindrome da differenziazione LPA durante il trattamento di induzione, puo' essere somministrato prednisone (0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per l'intera durata del trattamento di induzione) dal primo giorno di somministrazione di triossido diarsenico al termine della terapia di induzione nei pazienti con LPA. Si consiglia di astenersi dall'aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l'assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a triossido di arsenico. L'esperienza successiva all'immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si puo' verificare in pazienti affetti da altre neoplasie. Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG). Il triossido di arsenico puo' provocare un prolungamento dell'intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT puo' portare ad un'aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che puo' essere fatale.Un precedente trattamento con antracicline puo' aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta e' correlato all'entita' del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali che prolungano il tratto QT [quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici (es. terfinadina e astemizolo), alcuni chinolonici (es. sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (es. cisapride)], un'anamnesidi torsioni di punta, prolungamento preesistente dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia. Nei trial clinici, nel setting recidivato/refrattario, il 40% dei pazienti trattati con triossido di arsenico hariportato almeno un prolungamento dell'intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms. E' stato osservato un prolungamento dell'intervalloQTc tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di triossido di arsenico, che e' poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall'infusione di triossido di arsenico. Un paziente (che riceveva politerapia, inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico.Dei pazienti con LPA di nuova diagnosi, il 15,6% ha mostrato un prolungamento dell'intervallo QTc con il triossido di arsenico in combinazione con ATRA. In un paziente di nuova diagnosi il trattamento di induzione e' stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell'intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3. giorno del trattamento diinduzione. Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti.Prima di iniziare la terapia con triossido di arsenico, devono essereeseguiti un ECG a 12 derivazioni e l'analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e della creatinina. Eventuali anomalieelettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, imedicinali noti per prolungare l'intervallo QT devono essere interrotti. Nei pazienti con rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o ditorsione di punta deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico continuo. Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, e'necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali e, se disponibile, richiedere il consulto di uno specialista prima di considerare l'uso di triossido di arsenico. Durante la terapia con triossido di arsenico, le concentrazioni di potassio devono esseremantenute sopra i 4 mEq/L e quelle di magnesio sopra gli 1,8 mg/dL. Ipazienti che raggiungono un valore assoluto dell'intervallo QT > 500 ms devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con triossido di arsenico. Se siverifica sincope o battito cardiaco rapido o irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, e dovranno essere determinati gli elettroliti sierici e interrotta la terapia con triossido di arsenico finche' l'intervallo QTc regredira' a meno di 460ms, finche' non saranno corrette le anomalie elettrolitiche e finche'sincope e battito cardiaco irregolare cesseranno.

INTERAZIONI

Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra triossido di arsenico ed altri medicinali terapeutici. Medicinali che causano prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ipokaliemia o ipomagnesiemia. Il prolungamento dell'intervallo QT/QTc e' previsto durante il trattamento con triossido di arsenico e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l'amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando questo farmaco e' somministrato insieme ad altri medicinali che provocano il prolungamento dell'intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l'antipsicotico tioridazina, o medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Medicinali che causano effetti epatotossici. Possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con triossido di arsenico. Si consiglia cautela quando il medicinale viene somministrato in concomitanza con altri medicinali che causano effetti epatotossici. Altri medicinali antileucemici. Non si conosce l'influenza del farmaco sull'efficacia di altri medicinali antileucemici.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Nel corso degli studi clinici controllati si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Le reazioni riferite con piu' frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT). La leucocitosi si e' verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, come determinata da esami ematologici. Le reazioni avverse gravi eranocomuni (1 - 10%) e non inaspettate nella popolazione recidivata/refrattaria. Le reazioni avverse gravi attribuite al triossido di arsenico includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3), prolungamento dell'intervallo QT (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varieta' di reazioni avverse gravi associati ad emorragia, infezioni, dolore, diarrea, nausea. In generale, le reazioni avverse insorte col trattamento tendevano a ridursi col tempo nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicita' rispetto al trattamento di induzione. Cio' e' dovuto probabilmente all'effetto confondente della malattia sulle reazioni avverse e ai numerosi medicinali concomitanti necessari per controllare i sintomi e la morbosita'. In uno studio di fase 3 multicentrico, di non inferiorita', che ha messo a confronto l'acido all- trans retinoico (ATRA)+chemioterapia con ATRA +triossido di arsenico nei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi (Studio APL0406; vedere anche il paragrafo 5.1), per i pazienti trattati con triossido di arsenico sono stati osservate reazioni avverse tra cui tossicita' epatica, trombocitopenia, neutropenia e prolungamento dell'intervallo QTc. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante lo studio clinico APL0406 nei pazienti di nuova diagnosi e in studi clinici e/o nell'esperienza post-marketing nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Gli effetti indesiderati sono elencati sotto usando la terminologia MedDRA in base alla classificazione per sistemi eorgani e frequenza osservati nei trial clinici con triossido di arsenico in 52 pazienti con APL refrattaria/recidivata. Le frequenze sono definite come: (molto comune >=1/10), (comune >=1/100, <1/10), (non comune >=1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravita' decrescente. Tutti i gradi. Infezioni ed infestazioni. Comune: herpes zoster; non nota: sepsi, polmonite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: neutropenia febbrile, leucocitosi, neutropenia, pancitopenia, piastrinopenia, anemia; non nota: leucopenia, linfopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperglicemia, molto comune: ipokaliemia, molto comune: ipomagnesiemia; comune: ipernatremia, chetoacidosi, ipermagnesiemia; non nota: disidratazione, ritenzione dei liquidi. Disturbi psichiatrici. Non nota: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: parestesie, molto comune: capogiri, molto comune: cefalea; comune: convulsioni; non nota: encefalopatia, encefalopatia di wernicke. Patologie dell'occhio. Comune:visione confusa. Patologie cardiache. Molto comune: tachicardia; comune: versamento pericardico, extrasistoli ventricolari; non nota: insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare. Patologie vascolari. Comune: vasculite, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: sindrome da differenziazione, molto comune: dispnea; comune: ipossia, versamento pleurico, dolore pleuritico, emorragia alveolare polmonare; non nota: polmonite. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, molto comune: vomito, molto comune: nausea;comune: dolore addominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: prurito, molto comune: eruzioni cutanee; comune: eritema, edema facciale. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, artralgia; molto comune: doloreosseo. Patologie renali e urinarie. Comune: insufficienza renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.Molto comune: febbre, molto comune: dolore, molto comune: fatica, molto comune: edema; comune: dolore toracico, brividi; esami diagnostici.Molto comune: aumento dell'alaninaaminotransferasi (ALT), molto comune: aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), molto comune: prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG; comune: iperbilirubinemia, aumento della creatininemia, incremento ponderale; non nota: gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata. Gradi >=3. Infezioni ed infestazioni. Non nota: herpes zoster, sepsi, polmonite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: neutropenia febbrile, leucocitosi, neutropenia, pancitopenia, piastrinopenia; non nota: anemia, leucopenia, linfopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperglicemia, molto comune: ipokaliemia; comune: ipomagnesiemia, ipernatremia, chetoacidosi; non nota: ipermagnesiemia, disidratazione, ritenzione dei liquidi. Disturbi psichiatrici. Non nota: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Comune: parestesie; non nota: capogiri, cefalea, convulsioni, encefalopatia, encefalopatia di wernicke. Patologie dell'occhio. Non nota: visione confusa. Patologie cardiache. Comune: tachicardia, versamento pericardico; non nota: extrasistoli ventricolari, insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare. Patologie vascolari. Comune: vasculite; non nota: ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: sindrome da differenziazione; comune: dispnea, ipossia, versamento pleurico, dolore pleuritico, emorragiaalveolare polmonare; non nota: polmonite. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea; non nota: vomito, nausea; comune: dolore addominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: prurito, eruzioni cutanee; comune: eritema; non nota: edema facciale. Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, artralgia, dolore osseo. Patologie renali e urinarie. Non nota: insufficienza renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: febbre, dolore; non nota: fatica, edema; comune: dolore toracico; non nota: brividi. Esami diagnostici. Comune: aumento dell'alaninaaminotransferasi (ALT), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG, iperbilirubinemia; non nota: aumento della creatininemia, incremento ponderale, gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Contraccezione maschile e femminile. Le donne in eta' fertile e gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con il medicinale. Gravidanza. Il triossido di arsenico si e' dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi sugli animali. Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza che assumono il medicinale. Se questo medicinale e' utilizzato durante la gravidanza, oppure sela paziente inizia una gravidanza mentre assume questo prodotto, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto. Allattamento. L'arsenico e' escreto nel latte materno. Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravi dal farmaco nei bambini, l'allattamento deve essere interrotto prima e durante l'intero periodo di somministrazione. Fertilita'. Con il medicinale non sono stati condotti studi clinici o non-clinici sulla fertilita'.