AYBINTIO INF 1FL 16ML 25MG/ML Produttore: ORGANON ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

AYBINTIO 25 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE (Medicinalesottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse).

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antineoplastici e immunomodulatori, anticorpi monoclonali.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni mL di concentrato contiene 25 mg di bevacizumab*. Ogni flaconcino da 4 mL contiene 100 mg di bevacizumab. Ogni flaconcino da 16 mL contiene 400 mg di bevacizumab. Per la diluizione ed altre raccomandazioni sulla manipolazione, vedere paragrafo 6.6. *Bevacizumab e' un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Trealosio diidrato, sodio acetato triidrato, acido acetico, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Aybintio in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidine e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto. Aybintio in associazione a paclitaxel e' indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con cancro della mammella metastatico. Per ulteriori informazioni relative allostato del recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2) fare riferimento al paragrafo 5.1. Aybintio in associazione a capecitabina e' indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con cancro della mammella metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non e' considerata appropriata. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante a base di taxani o antracicline nei 12 mesi precedenti non devono ricevere il trattamento con Aybintio in associazione a capecitabina. Per ulteriori informazioni relative allo stato di HER2, fare riferimento al paragrafo 5.1. Aybintio, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, e' indicato per il trattamento in prima linea dipazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamosa. Aybintio, in associazione a erlotinib, e' indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti affetti da cancro del polmone non a piccole cellule non squamoso, avanzato non resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivanti del recettore delfattore di crescita epidermico (EGFR) (vedere paragrafo 5.1). Aybintio in associazione a interferone alfa-2a e' indicato per il trattamentoin prima linea di pazienti adulti con cancro a cellule renali avanzato e/o metastatico. Aybintio, in associazione a carboplatino e paclitaxel, e' indicato per il trattamento in prima linea del cancro epiteliale dell'ovaio, del cancro della tuba di Falloppio o del cancro peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia, FIGO) in pazienti adulte (vedere paragrafo 5.1). Aybintio, in associazione a carboplatino e gemcitabina o in associazione a carboplatino e paclitaxel, e' indicato per il trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di cancro epiteliale dell'ovaio, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario platino-sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF. Aybintio in associazione a topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata e' indicato per il trattamento di pazienti adulte con recidiva di cancro epiteliale dell'ovaio, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario platino-resistenti che hanno ricevuto non piu' di due precedenti regimi chemioterapici e che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF (vedere paragrafo 5.1). Aybintio, in associazione a paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, a paclitaxel e topotecan in donneche non possono essere sottoposte a terapia a base di platino, e' indicato per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma dellacervice persistente, ricorrente o metastatico (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilita' ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Non agitare il flaconcino. Aybintio deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'impiego di medicinali antineoplastici. Posologia. Carcinoma metastatico di colon e retto (mCRC): ladose raccomandata di Aybintio, somministrata mediante infusione endovenosa, e' di 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane. Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finche' non compare tossicita' inaccettabile. Cancro della mammella metastatico (mBC): la dose raccomandata di Aybintio e' di 10 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finche' non compare tossicita' inaccettabile. Cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC). Trattamento in prima linea del NSCLC non squamoso in associazione a chemioterapia a base di platino: Aybintio e' somministrato in aggiunta a chemioterapia a base di platino fino a 6 cicli di trattamento, seguiti da Aybintio in monoterapia fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di Aybintio e' di 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Il beneficio clinico e' stato dimostrato in pazienti con NSCLC sia alla dose di 7,5 mg/kg sia di 15 mg/kg (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finche' non compare tossicita' inaccettabile. Trattamento in prima linea del NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti dell'EGFR in associazione a erlotinib: il test per la mutazione dell'EGFR deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento con l'associazione Aybintio ed erlotinib. E' importante che sia scelta una metodologia ben validata e solida per evitare la determinazionedi falsi negativi o falsi positivi. La dose raccomandata di Aybintio in associazione a erlotinib e' di 15 mg/kg di peso corporeo somministrati una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Si raccomanda di proseguire il trattamento con Aybintio in associazione a erlotinib fino alla progressione della malattia. Per la posologia e la modalita' di somministrazione di erlotinib, vedere le informazioni complete per la prescrizione di erlotinib. Cancro a cellule renali avanzato e/o metastatico (mRCC): la dose raccomandata di Aybintio e' di 10 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa. Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finche' non compare tossicita' inaccettabile. Cancro epiteliale dell'ovaio, cancro della tuba di Falloppio e cancro peritoneale primario. Trattamento in prima linea: Aybintio e' somministrato in aggiunta a carboplatino e paclitaxel fino a 6 cicli di trattamento, seguiti dalla somministrazione di Aybintio in monoterapia da proseguire fino alla progressione della malattia o per un massimo di 15 mesi o fino a che non compare tossicita' inaccettabile, qualsiasi si manifesti prima. La dose raccomandata di Aybintio e' di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3 settimanemediante infusione endovenosa. Trattamento della recidiva di malattiaplatino-sensibile: Aybintio e' somministrato in associazione a carboplatino e gemcitabina per 6 cicli fino ad un massimo di 10 cicli oppurein associazione a carboplatino e paclitaxel per 6 cicli fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti dalla somministrazione di Aybintio in monoterapia da proseguire fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di Aybintio e' di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Trattamento della recidiva di malattia platino-resistente Aybintio e' somministrato in associazione ad uno dei seguenti agenti: topotecan (somministrato ogni settimana) o doxorubicina liposomiale pegilata. La dose raccomandata di Aybintio e' di 10 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsiuna volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa. Se Aybintioe' somministrato in associazione a topotecan (somministrato nei giorni 1-5, ogni 3 settimane), la dose raccomandata di Aybintio e' di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Si raccomanda di continuare il trattamento fino allaprogressione della malattia o sviluppo di tossicita' inaccettabile (vedere paragrafo 5.1, studio MO22224). Cancro della cervice. Aybintio e' somministrato in associazione a uno dei seguenti regimi chemioterapici: paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e topotecan. La dose raccomandata di Aybintio e' di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia sottostante o comparsa di tossicita' inaccettabile (vedere paragrafo 5.1). Popolazioni speciali. Pazienti anziani: nei pazienti di eta' >= 65 anninon e' necessario attuare alcuna correzione della dose di Aybintio. Pazienti con compromissione renale: la sicurezza e l'efficacia nei pazienti affetti da compromissione renale non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione epatica: la sicurezza e l'efficacia nei pazienti affetti da compromissione epatica non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab nei bambini di eta' inferiore a 18 anninon sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non vi e' alcun uso rilevante di bevacizumab nella popolazione pediatrica per il trattamento del cancro di colon, retto, mammella, polmone, ovaio, tuba di Falloppio, peritoneo, cervice e rene. Modo di somministrazione: Aybintio e' per uso endovenoso. La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa di 90 minuti. Se la prima infusione e' ben tollerata, la seconda puo' essere somministrata in 60 minuti. Se l'infusione di 60 minuti e' ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti. Aybintio non deve essere somministrato mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso. Non sono raccomandateriduzioni della dose a seguito di reazioni avverse. Se indicato, la terapia deve essere interrotta definitivamente o sospesa temporaneamente come illustrato nel paragrafo 4.4. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.Per le condizioni di conservazione del flaconcino chiuso fuori dal frigorifero, vedere paragrafo 6.3. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) (vedere paragrafo 4.8): durante il trattamento con bevacizumab i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppareuna perforazione gastrointestinale e una perforazione della colecisti. In pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto, un processo infiammatorio intra-addominale puo' essere un fattore di rischio di perforazioni gastrointestinali, pertanto, e' opportuno osservare cautela nel trattare questi pazienti. La precedente radioterapia e' un fattore di rischio per la perforazione gastrointestinale nelle pazientitrattate con bevacizumab per il cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico e tutte le pazienti con perforazioni GI sono state precedentemente sottoposte ad irradiazione. Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale la terapia deve essere interrotta definitivamente. Fistole vagino- gastrointestinali nello studio GOG-0240: le pazienti trattate con bevacizumab per cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico sono a maggior rischio di sviluppare fistole tra la vagina e qualsiasi sezione del tratto gastrointestinale (fistole vagino- gastrointestinali). La precedente radioterapia e' uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali e tutte le pazienti con fistole vagino-gastrointestinali sono state precedentemente sottoposte ad irradiazione. La recidiva di cancro nelle zone precedentemente irradiate e' un importante fattore di rischio addizionale per lo sviluppo di fistole vaginogastrointestinali. Fistole non GI (vedere paragrafo 4.8): durante il trattamento con bevacizumab i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare fistole. Nei pazienti che sviluppano una fistola tracheoesofagea (TE) o qualsiasi fistola di Grado 4 [secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute degli USA (NCI-CTCAE v.3)], la terapia con Aybintio deve essere interrotta definitivamente. Sono disponibili informazioni limitate sulla prosecuzione dell'uso di bevacizumab in pazienti con altre fistole. Nei casi di fistole interne che non si sviluppano nel tratto gastrointestinale deve essere considerata la sospensione di Aybintio. Complicanze nelprocesso di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.8): Bevacizumab puo' influire in modo negativo sul processo di cicatrizzazione. Sono state riportate gravi complicanze, incluse complicanze anastomotiche, nel processo di cicatrizzazione con esito fatale. La terapia non deve essereiniziata per almeno 28 giorni dopo una chirurgia maggiore o fino a completa guarigione della ferita chirurgica. Nei pazienti che durante iltrattamento manifestano delle complicanze nel processo di cicatrizzazione, la terapia deve essere sospesa fino a completa guarigione della cicatrice. La terapia deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva. In pazienti trattati con bevacizumab sono stati raramente segnalaticasi di fascite necrotizzante, alcuni dei quali letali. Questa condizione e' in genere determinata da complicanze nella guarigione delle ferite, perforazioni gastrointestinali o formazione di fistole. Nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante, il trattamento con Aybintiodeve essere interrotto, ed e' necessario istituire tempestivamente una terapia adeguata. Ipertensione (vedere paragrafo 4.8) Nei pazienti trattati con bevacizumab e' stata osservata una maggior incidenza di ipertensione. I dati relativi alla sicurezza clinica indicano che l'incidenza di ipertensione e' probabilmente dose-dipendente. Prima di iniziare il trattamento con Aybintio, e' necessario che l'ipertensione preesistente sia adeguatamente controllata. Non esistono dati sull'effettodi bevacizumab nei pazienti che presentano un'ipertensione non controllata al momento di iniziare la terapia. Nel corso della terapia e' generalmente raccomandato il monitoraggio della pressione sanguigna. Nella maggior parte dei casi l'ipertensione e' stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard appropriato per la situazione individuale del paziente colpito. L'uso di diuretici per il trattamento dell'ipertensione non e' consigliato nei pazienti sottoposti a regime chemioterapico a base di cisplatino. Aybintio deve essere interrotto in modo definitivo nel caso in cui l'ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva o se il paziente manifesta crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8). Sono stati riportati rari casi di pazienti trattati con bevacizumab che hanno manifestato segni e sintomicorrelati con la PRES, una rara malattia neurologica che si puo' manifestare, tra gli altri, con i seguenti segni e sintomi: crisi convulsive, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo visivo o cecita' corticale, associati o meno a ipertensione. La diagnosi di PRES richiede la conferma mediante esami radiologici del cervello, preferibilmente imaging a risonanza magnetica (RMI). Nei pazienti che manifestano la PRES, si raccomanda il trattamento dei sintomi specifici incluso ilcontrollo dell'ipertensione e l'interruzione di Aybintio. Non e' notala sicurezza associata alla ripresa della terapia con bevacizumab in pazienti che abbiano precedentemente manifestato la PRES. Proteinuria (vedere paragrafo 4.8) I pazienti con una storia di ipertensione possono avere un rischio maggiore di sviluppare proteinuria, se trattati con bevacizumab. Alcuni dati indicano che la proteinuria di tutti i gradi (secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi delNational Cancer Institute degli USA [NCI-CTCAE v.3]) puo' essere correlata alla dose. Prima di iniziare la terapia e nel corso della stessae' raccomandabile effettuare un monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive. Proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) e' stata osservata fino all'1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab. Nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica (NCI-CTCAE v.3) la terapia deve essere interrotta in modo definitivo. Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.8): negli studi clinici, l'incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi casi di ictus cerebrale (CVA), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio (IM), e' stata superiore nei pazienti trattati con bevacizumab associato a chemioterapia rispetto ai pazienti sottoposti a chemioterapia da sola.

INTERAZIONI

Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab: sulla base dei risultati ottenuti da analisi farmacocinetiche dipopolazione non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti della chemioterapia concomitante sulla farmacocinetica di bevacizumab. Non sono state rilevate ne' differenze statisticamente significative ne' differenze clinicamente rilevanti nella clearance di bevacizumab in pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in monoterapia rispetto apazienti che hanno ricevuto bevacizumab in associazione ad interferone alfa-2a, erlotinib o agenti chemioterapici (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina). Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici: non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti di bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a, erlotinib (edel suo metabolita attivo OSI-420) o degli agenti chemioterapici irinotecan (e relativo metabolita attivo SN38), capecitabina, oxaliplatino(in base a quanto stabilito mediante misurazione del platino libero etotale) e cisplatino somministrati in concomitanza. Non e' possibile trarre conclusioni sull'effetto esercitato da bevacizumab sulla farmacocinetica di gemcitabina. Associazione di bevacizumab e sunitinib malato: in due studi clinici sul carcinoma renale metastatico, in 7 dei 19pazienti trattati con l'associazione di bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) e sunitinib malato (50 mg/die) e' stata segnalata anemia emolitica microangiopatica (MAHA). La MAHA e' una malattia emolitica che si puo' presentare con frammentazione dei globuli rossi, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione (comprese crisi ipertensive), creatinina elevata e sintomi neurologici. Tutte queste manifestazioni sono risultate reversibili alla sospensione di bevacizumab e sunitinib malato (vedere Ipertensione, Proteinuria e PRES al paragrafo 4.4). Associazione con terapiea base di platino o taxani (vedere paragrafi 4.4 e 4.8): percentuali maggiori di neutropenia severa, neutropenia febbrile o infezione associata o meno a neutropenia severa (incluse alcune ad esito fatale) si sono osservate soprattutto nei pazienti trattati con terapie a base di platino o taxani nel trattamento del NSCLC e del mBC. Radioterapia: lasicurezza e l'efficacia della somministrazione concomitante di radioterapia e bevacizumab non sono state stabilite. Anticorpi monoclonali antiEGFR, in associazione a regimi chemioterapici contenenti bevacizumab: non sono stati effettuati studi d'interazione. Anticorpi monoclonali anti EGFR non devono essere somministrati per il trattamento di mCRCin associazione a regimi chemioterapici contenenti bevacizumab. I risultati degli studi randomizzati di fase III, PACCE e CAIRO-2, nei pazienti con mCRC suggeriscono che l'uso di anticorpi monoclonali anti-EGFR panitumumab e cetuximab, rispettivamente, in associazione a bevacizumab insieme a chemioterapia, e' associato a una riduzione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e/o della sopravvivenza globale (OS), e a tossicita' maggiore rispetto a bevacizumab insieme a chemioterapia da sola.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: il profilo di sicurezza globale di bevacizumab si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su oltre 5.700 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con bevacizumab in associazione a chemioterapia. Le reazioniavverse piu' gravi sono state le seguenti: perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4), emorragia, inclusa emorragia polmonare/emottisi, che e' piu' comune nei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.4), tromboembolia arteriosa (vedereparagrafo 4.4). Le reazioni avverse piu' frequentemente osservate negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con bevacizumab sono state ipertensione, affaticamento o astenia, diarrea e dolore addominale. L'analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l'insorgenza diipertensione e proteinuria associate alla terapia con bevacizumab e' probabilmente dose-dipendente. Elenco delle reazioni avverse. Le reazioni avverse elencate in questa sezione ricadono nelle seguenti categorie di frequenza: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Di seguito si elencano le reazioni avverse associate all'impiego di bevacizumab in associazione a diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple in base alla classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, dizionario medico per le attivita' di regolamentazione). Di seguito si presentano tutte le reazioni avverse classificate in base alla frequenza la cui relazione causale con bevacizumab e' stata determinata sulla base di: incidenze comparative individuate tra bracci di trattamento di studi clinici (con una differenza di almeno il 10% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 1-5 secondo l'NCICTCAE o una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controlloper le reazioni di Grado 3-5 secondo l'NCI-CTCAE), studi di sicurezzapost- autorizzazione, segnalazione spontanea, studi epidemiologici/non interventistici od osservazionali, o mediante una valutazione dei singoli casi. Di seguito si indicano le frequenze delle reazioni avversesevere. Le reazioni severe sono definite come reazioniavverse con unadifferenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le reazioni di Grado 3-5 secondo l'NCI-CTCAE. L'elenco comprende anche le reazioni avverse che secondo il titolare dell'AIC sonoconsiderate clinicamente significative o severe. Le reazioni avverse post-commercializzazione sono incluse sia nel primo elenco che nel secondo elenco, ove applicabile. Informazioni dettagliate su queste reazioni post-commercializzazione sono riportate nella tabella 3. Le reazioni avverse sono inserite nella categoria di frequenza appropriata delle tabelle sottostanti in base all'incidenza piu' elevata osservata in qualsiasi indicazione. Nell'ambito di ciascuna categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravita' decrescente.Alcune delle reazioni avverse sono reazioni comunemente osservate conla chemioterapia; tuttavia bevacizumab puo' esacerbare queste reazioni quando associato ad agenti chemioterapici. Esempi includono l'eritrodisestesia palmo-plantare con doxorubicina liposomiale pegilata o capecitabina, la neuropatia sensoriale periferica con paclitaxel o oxaliplatino, disturbi alle unghie o alopecia con paclitaxel, e paronichia con erlotinib. Reazioni avverse classificate in base alla frequenza. Infezioni e infestazioni. Comune: sepsi, ascesso^b,d, cellulite, infezione, infezione del tratto urinario; aro: fascite necrotizzante^a. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia febbrile, leucopenia, neutropenia^b, trombocitopenia; comune: anemia, linfocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilita', reazioni all'infusione^a,b,d. Disturbi del metabolismo e della nutrizione.Molto comune: anoressia, ipomagnesiemia, iponatremia; comune: disidratazione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica^b, disartria, cefalea, disgeusia; comune: accidente cerebrovascolare, sincope, sonnolenza; raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile^a,b,d; molto raro: encefalopatia ipertensiva^a.Patologie dell'occhio. Molto comune: disturbo dell'occhio, lacrimazione aumentata. Patologie cardiache. Comune: insufficienza cardiaca congestizia^b,d, tachicardia sopraventricolare. Patologie vascolari. Moltocomune: ipertensione^b,d, tromboembolia (venosa)^b,d; comune: tromboembolia (arteriosa)^b,d, emorragia^b,d, trombosi venosa profonda; frequenza non nota: microangiopatia trombotica renale^a,b, aneurismi e dissezioni arteriose. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dispnea, rinite, epistassi, tosse; comune: emorragia polmonare/ emottisi^b,d, embolia polmonare, ipossia, disfonia^a; frequenzanon nota: ipertensione polmonare^a, perforazione del setto nasale^a. Patologie gastrointestinali. Molto comune: emorragia rettale, stomatite, costipazione, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; comune: perforazione gastrointestinale^b,d, perforazione intestinale, ileo, ostruzione intestinale, fistole rettovaginali^d,e, disturbo gastrointestinale, proctalgia; frequenza non nota: ulcera gastrointestinale^a. Patologie epatobiliari. Frequenza non nota: perforazione della colecisti^a,b. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: complicazioni nella guarigione delle ferite^b,d, dermatite esfoliativa, pelle secca, colorazione anormale della pelle; comune: eritrodisestesiapalmo-plantare. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: artralgia, mialgia; omune: fistola^b,d, debolezza muscolare, dolore al dorso; frequenza non nota: osteonecrosi della mandibola^a,b, osteonecrosi non mandibolare^a,f. Patologie renalie urinarie. Molto comune: proteinuria^b,d. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: insufficienza ovarica^b,c,d; comune: dolore pelvico. Patologie congenite, familiari e genetiche. Frequenza non nota: anomalie fetali^a,b. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia, spossatezza, piressia, dolore, infiammazione della mucosa; comune: letargia. Esami diagnostici. Molto comune: peso diminuito. Quando gli eventi sono stati riscontrati in studi clinici come reazioni avverse al farmaco sia di qualsiasi grado sia di grado 3-5, e' stata riportata la piu' alta frequenza osservata nei pazienti. I dati non sono aggiustati in base alla diversa durata del trattamento. ^a Per ulteriori informazioni fare riferimento alle "Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione".

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne potenzialmente fertili: le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci durante (e fino a 6 mesi dopo) iltrattamento. Gravidanza: i dati provenienti da dati di studi clinici e relativi all'uso di bevacizumab in donne in gravidanza non esistono.Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3). E' noto che le IgG attraversano la placenta, ed e' prevedibile che bevacizumab inibisca l'angiogenesi fetale e quindi si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Dopo la commercializzazione, sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione a noti chemioterapici embriotossici (vedere paragrafo 4.8). Bevacizumab e' controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento: non e' noto se bevacizumab sia escreto nel latte materno. Poiche' le IgG materne vengono escrete nel latte e bevacizumab puo' danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino (vedere paragrafo 5.3), le donne devono interrompere l'allattamento con latte materno durante la terapia ed evitare di allattarecon latte materno per almeno sei mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di bevacizumab. Fertilita': studi di tossicita' a dosi ripetute sugli animali hanno mostrato che bevacizumab puo' avere un effetto avverso sulla fertilita' femminile (vedere paragrafo 5.3). In uno studio difase III sul trattamento adiuvante condotto in pazienti con cancro del colon, un'analisi parallela nelle pazienti in premenopausa ha evidenziato un'incidenza piu' elevata di nuovi casi di insufficienza ovaricanel gruppo trattato con bevacizumab rispetto al gruppo di controllo. La maggior parte delle pazienti ha recuperato la funzionalita' ovaricadopo la sospensione del trattamento con bevacizumab. Non sono noti gli effetti a lungo termine del trattamento con bevacizumab sulla fertilita'.