BEMFOLA SC 5PEN 75UI/0,125ML+A Produttore: GEDEON RICHTER ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

BEMFOLA SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, gonadotropine.

PRINCIPI ATTIVI

Ciascun ml della soluzione contiene 600 UI (equivalenti a 44 microgrammi) di follitropina alfa*. Bemfola 75 UI/0,125 mL soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita rilascia 75 UI (equivalenti a 5,5 microgrammi) in 0,125 mL. Bemfola 150 IU/0.25 mL soluzioneiniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita rilascia 150UI (equivalenti a 11 microgrammi) in 0,25 mL. Bemfola 225 IU/0.375 mLsoluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita rilascia 225 UI (equivalenti a 16,5 microgrammi) in 0,375 mL. Bemfola 300 IU/0.50 mL soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita rilascia 300 UI (equivalente a 22 microgrammi) in 0,5 mL. Bemfola 450 IU/0.75 mL soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita rilascia 450 UI (equivalenti a 33 microgrammi) in 0,75 mL. * ormone follicolostimolante ricombinante umano (recombinant human Follicle Stimulating Hormone, r-hFSH) prodotto da cellule ovarichedi criceto cinese (CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Polossamero 188, saccarosio, metionina, sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, acido fosforico, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Nella donna adulta: anovulazione (inclusa la sindrome dell'ovaio policistico) in donne che non rispondono al trattamento con clomifene citrato; stimolazione dello sviluppo follicolare multiplo in donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (Assisted Reproductive Technology, ART), come la fertilizzazione in vitro (In Vitro Fertilisation, IVF), trasferimento di gameti all'interno delle tube) o trasferimento di zigoti all'interno delle tube); la follitropina alfa, in associazione ad una preparazione a base di ormone luteinizzante ( Luteinising Hormone , LH), e' indicato per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne con grave insufficienza di LH ed FSH. Nell'uomo adulto: la follitropina alfa e' indicata nella induzione della spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropo congenito o acquisito, in associazione alla gonadotropina corionica umana (human Chorionic Gonadotropin, hCG).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; tumori dell'ipotalamo o della ghiandolaipofisaria; ingrossamento ovarico o cisti ovarica non correlata alla sindrome dell'ovaio policistico e di origine sconosciuta; emorragie ginecologiche ad origine sconosciuta; carcinoma dell'ovaio, dell'utero odella mammella. La follitropina alfa non deve essere usata anche quando non possa essere ottenuta una risposta efficace a causa di: insufficienza ovarica primitiva; malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza; fibromi dell'utero incompatibili con la gravidanza; insufficienza testicolare primaria.

POSOLOGIA

Il trattamento con follitropina alfa deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della fertilita'. Ai pazienti deve essere fornito il numero esatto di penne peril ciclo di trattamento a cui devono sottoporsi e devono essere loro illustrate le tecniche di iniezione corrette. Posologia: le dosi raccomandate per follitropina alfa sono quelle utilizzate per l'FSH urinario. La valutazione clinica di follitropina alfa indica che le sue dosi giornaliere, i regimi di somministrazione e i metodi di monitoraggio del trattamento non devono essere diversi da quelli normalmente usati per i medicinali contenenti FSH urinario. Si consiglia di seguire le dosi iniziali raccomandate sottoindicate. Studi clinici comparativi hanno dimostrato che i pazienti in media richiedono una dose cumulativa difollitropina alfa piu' bassa e una durata del trattamento piu' breve rispetto all'FSH urinario. Si considera pertanto corretto somministrare una dose totale di follitropina alfa piu' bassa di quella generalmente utilizzata con l'FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppofollicolare ma anche per ridurre il rischio di una iperstimolazione ovarica indesiderata (vedere paragrafo 5.1). Donne con anovulazione (inclusa la sindrome dell'ovaio policistico): il trattamento con follitropina alfa puo' essere effettuato con iniezioni giornaliere. Nelle donne con mestruazioni la terapia deve iniziare entro i primi 7 giorni delciclo mestruale. Lo schema posologico piu' comune prevede iniezioni giornaliere da 75 a 150 UI di FSH che possono essere aumentate, se necessario, preferibilmente di 37,5 o 75 UI ad intervalli di 7 o 14 giorniper ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva. Il trattamento deve essere adattato in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e/o mediante il dosaggio degli estrogeni. La dose massima giornaliera non supera generalmente 225 UI di FSH. Se la paziente non risponde adeguatamente dopo 4 settimane di trattamento il ciclo di terapia deve essere interrotto; la paziente dovra' essere sottoposta a ulteriori accertamenti, al termine dei quali potra' iniziare il ciclo terapeutico seguente con una dose superiore a quella del ciclo precedentemente interrotto. Una volta ottenuta la risposta ottimale, da 24 a 48 ore dopo l'ultima iniezione di follitropina alfa e' necessario somministrare 250 microgrammi di coriogonadotropina alfa umana ricombinante (r-hCG) o da 5.000 a 10.000 UI di hCG in unica somministrazione. E' preferibile che la paziente abbia rapporti sessuali a scopo procreativo sia il giorno della somministrazione di hCG sia quello successivo. In alternativa, potra' essere eseguita una inseminazione intrauterina. Se si ottiene una risposta eccessiva, si deve interrompere il trattamento e rinunciare alla somministrazione di hCG (vedere paragrafo 4.4). Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con una dose piu' bassa. Donne sottoposte a stimolazione ovarica per lo sviluppo follicolare multiplo che precede la fertilizzazione in vitro o altre tecnichedi riproduzione assistita: il regime comunemente adottato nella superovulazione prevede la somministrazione di 150 a 225 UI di follitropinaalfa al giorno iniziando il 2. o 3. giorno del ciclo. Il trattamento viene continuato finche' non viene raggiunto un adeguato sviluppo follicolare (valutato mediante monitoraggio della concentrazione degli estrogeni e/o mediante monitoraggio ecografico) adattando la dose in basealla risposta della paziente fino ad un massimo generalmente di 450 UI al giorno. In genere un adeguato sviluppo follicolare viene raggiunto intorno al decimo giorno di trattamento (intervallo compreso tra 5 e20 giorni). Per indurre la maturazione follicolare finale devono essere somministrati 250 microgrammi di r-hCG o da 5.000 UI fino a 10.000 UI di gonadotropina corionica (hCG), in unica somministrazione, 24 a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di follitropina alfa. Comunementesi provoca una down-regulation con un agonista o antagonista dell'ormone che rilascia la gonadotropina (GnRH) al fine di sopprimere il picco dell'LH endogeno e di controllarne la secrezione tonica. Lo schema di trattamento piu' comune prevede l'utilizzo di follitropina alfa circa 2 settimane dopo l'inizio della terapia con l'agonista; entrambi i trattamenti vengono continuati fino a quando si raggiunge un adeguato sviluppo follicolare. Per esempio, dopo due settimane di trattamento con l'agonista, somministrare 150 a 225 UI di follitropina alfa per i primi 7 giorni. La dose viene poi aggiustata secondo la risposta ovarica. L'esperienza acquisita nella IVF indica che in genere la percentualedi successi rimane stabile durante i primi quattro tentativi, per poidiminuire successivamente in maniera graduale. Donne con grave insufficienza di LH ed FSH: nelle donne carenti di LH ed FSH, l'obiettivo della terapia con follitropina alfa in associazione con una preparazionea base di ormone luteinizzante (LH) e' di promuovere lo sviluppo follicolare fino ad arrivare alla maturazione finale dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG). La follitropina alfa deve essere somministrata con iniezioni giornaliere contemporaneamente a lutropina alfa. Se la paziente e' amenorroica ed ha una bassa secrezioneendogena di estrogeni, il trattamento puo' iniziare in qualsiasi giorno. Uno schema posologico raccomandato comincia con 75 UI di lutropinaalfa al giorno e da 75 a 150 UI di FSH. Il trattamento deve essere adattato in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e mediante il dosaggio degli estrogeni. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l'adattamento della dose dovra' essere effettuatopreferibilmente con incrementi di 37,5 UI a75 UI ad intervalli di 7a 14 giorni. La durata della stimolazione di un ciclo puo' essere estesafino a 5 settimane. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24a 48 ore dopo l'ultima iniezione di follitropina alfa e lutropina alfa, si devono somministrare 250 microgrammi di r-hCG o da 5.000 a 10.000 UI dihCG in dose unica. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell'hCG e il giorno successivo. In alternativa, puo' essere eseguita una inseminazione intrauterina o un'altra procedura di riproduzione medicalmente assistita in base al giudizio del medico sul caso clinico in questione.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C. - 8 gradi C). Non congelare. Nel periodo di validita', il medicinale integro puo' essere conservato atemperatura non superiore ai 25 gradi C. senza essere nuovamente refrigerato, per un massimo di 3 mesi e deve essere gettato via qualora, dopo 3 mesi, non sia stato utilizzato. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati in maniera chiara. Raccomandazioni generali: la follitropina alfa e' una potente gonadotropina in grado di causare reazioni avverse da lievi a gravi e deve essere usata solo da medici esperti nei problemi di infertilita' e nel loro trattamento. La terapia con gonadotropine richiede un certo impegno da parte del medico, il supporto di personale sanitario e la disponibilita' di adeguate attrezzature per il monitoraggio. Nelle donne, l'uso sicuro ed efficace di follitropina alfa prevede il monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, associata preferibilmente al dosaggio dei livelli sierici di estradiolo, eseguiti regolarmente. Puo' verificarsi un certo grado di variabilita' individuale nella risposta all'FSH, e in alcuni pazienti la risposta puo' essere scarsa, in altri eccessiva. Sia nelle donne che negli uomini deve essere utilizzata la dose minima efficace in relazione agli obiettivi del trattamento. Porfiria: i pazienti affetti daporfiria o con familiarita' per porfiria devono essere attentamente controllati durante il trattamento con follitropina alfa. L'aggravamento o l'insorgenza di questa condizione puo' richiedere l'interruzione della terapia. Trattamento nelle donne: prima di iniziare il trattamento, deve essere adeguatamente studiata l'infertilita' di coppia e devono essere valutate eventuali controindicazioni per la gravidanza. In particolare le pazienti devono essere esaminate per verificare l'eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia e effettuata la terapia del caso. Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare come trattamento dell'infertilita' anovulatoria o per tecniche di riproduzione assistita, possono sviluppare ingrossamento ovarico o iperstimolazione. L'aderenza alla dose di follitropina alfa raccomandata, alle modalita' di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia minimizzeranno l'incidenza di tali eventi. Per l'interpretazione esatta degli indici dello sviluppo e della maturazione follicolare, il medico deve essere specializzato nella loro interpretazione. Negli studi clinici si manifestava un incremento della sensibilita' ovarica alla follitropina alfa quando veniva somministrata in associazione a lutropina alfa. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l'adattamento della dose dovra' essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5 a 75 UI ad intervalli di 7 a 14 giorni. Non e' stata eseguita una comparazione diretta tra follitropina alfa /LH e gonadotropina umana menopausale(hMG). Un confronto eseguito su dati storici indica che il tasso di ovulazione ottenuto con follitropina alfa/LH sia simile a quello ottenuto con hMG. Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS): un certo grado di ingrossamento ovarico e' un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata. E' piu' comune nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico e regredisce, in genere,senza alcun trattamento. Al contrario dell'ingrossamento ovarico privo di complicazioni, OHSS e' una condizione che puo' manifestarsi con diversi gradi di gravita'. Essa comprende un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroidei e un incremento della permeabilita' vascolare che puo' evolversi in un accumulo di liquidi nelperitoneo, nella pleura e, raramente, nelle cavita' pericardiache. Incasi gravi di OHSS puo' essere osservata la seguente sintomatologia: dolore addominale, distensione addominale, ingrossamento ovarico di grado severo, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica puo' rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, squilibrio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamenti pleurici o idrotorace, insufficienza polmonareacuta. Molto raramente, una severa OHSS puo' essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici come embolia polmonare, ictus ischemico o infarto del miocardio. I fattori di rischio indipendenti perlo sviluppo di OHSS comprendono giovane eta', una massa corporea magra, sindrome dell'ovaio policistico, dosi piu' elevate di gonadotropineesogene, livelli sierici di estradiolo elevati in assoluto o in rapido aumento e precedenti episodi di OHSS, un gran numero di follicoli ovarici in fase di sviluppo e un gran numero di ovociti recuperati in cicli di riproduzione assistita (Assisted Reproductive Technology, ART).L'aderenza alla dose e al regime terapeutico raccomandati di follitropina alfa puo' ridurre al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si raccomandano il monitoraggio ecografico dei cicli di stimolazione e la determinazione dei livelli di estradiolo per identificare tempestivamente i fattori di rischio. Le evidenze suggeriscono che l'hCG svolga un ruolo chiave nell'induzione dell'OHSS e che la sindrome possa essere piu' grave e protratta in caso di gravidanza. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica, come livelli sierici di estradiolo > 5.500 pg/ml o > 20.200 pmol/l e/o >= 40 follicoli in totale, si raccomanda di astenersi dalla somministrazione di hCG e di istruire la paziente ad astenersi dai rapporti sessuali o a usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4 giorni. L'OHSS puo' evolversi rapidamente (entro le 24 ore) o nell'arco di diversi giorni e diventare un evento clinico serio. Essa compare piu' frequentemente dopo sospensione del trattamento ormonale e raggiunge il suo massimo a circa 7-10 giorni dal trattamento. Pertanto le pazienti devono essere tenute sotto controllo per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG. Nella ART, l'aspirazione di tutti i follicoli prima dell'ovulazione puo' evitare il verificarsi di iperstimolazione. La OHSS lieve o moderata regredisce in genere spontaneamente. Se si verifica una OHSS grave si raccomanda di sospendere il trattamento con gonadotropine, se ancora in corso, ricoverare la paziente e iniziare la terapia appropriata. Gravidanza multipla: nelle pazienti che si sottopongono ad induzione dell'ovulazione, l'incidenza di gravidanze multiple e' aumentata rispetto ai concepimenti naturali. La maggioranza dei concepimenti multipli sono gemellari. La gravidanza multipla, in particolare se di ordine elevato, comporta un aumento del rischio di esiti avversi materni e perinatali. Per minimizzare il rischio di gravidanze multiple, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica.

INTERAZIONI

L'uso concomitante di follitropina alfa con altri medicinali stimolanti l'ovulazione (es. hCG, clomifene citrato) puo' determinare un potenziamento della risposta follicolare, mentre l'uso concomitante di un medicinale GnRH agonista o antagonista, determinando desensibilizzazione ipofisaria, puo' richiedere un aumento della dose di follitropina alfa necessaria per ottenere una adeguata risposta ovarica. Non sono state segnalate altre interazioni clinicamente significative con altri medicinali durante la terapia con follitropina alfa.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse segnalate piu' comunemente sono cefalea, cisti ovariche e reazioni locali della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) lieve o moderata e' stata osservata comunemente e deve essere considerata un rischio intrinseco della procedura di stimolazione. Una OHSS grave non e' comune (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente puo' verificarsi tromboembolia (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse. Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazionedelle frequenze usata in seguito: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, <1/1.000), molto raro (< 1/10.000). Trattamento nelle donne. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni di ipersensibilita' da lievi a gravi, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea. Patologie vascolari. Molto raro: tromboembolia (sia associata a che indipendentemente da OHSS. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell'asma. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, distensione addominale, fastidio addominale, nausea,vomito, diarrea. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: cisti ovariche; comune: OHSS lieve o moderata (con lasintomatologia associata); non comune: OHSS grave (con la sintomatologia associata) (vedere paragrafo 4.4); raro: complicanze della OHSS grave. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione).Trattamento negli uomini. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni di ipersensibilita' da lievi a gravi, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell'asma. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: acne. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: ginecomastia, varicocele.Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). Esami diagnostici. Comune: aumento di peso. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-re azione-avversa.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non vi e' indicazione all'uso di follitropina alfa durante la gravidanza. I dati relativi a un numero limitato di gravidanze esposte (meno di 300 gravidanze esposte) indicano che follitropina alfa non causa malformazioni o tossicita' fetale/neonatale. In studi su animali non e' stato osservato alcun effetto teratogeno (vedere paragrafo5.3). In caso di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti per escludere un effetto teratogeno di follitropinaalfa. Allattamento: follitropina alfa non e' indicato in fase di allattamento. Fertilita': l'uso di follitropina alfa e' indicato nell'infertilita' (vedere paragrafo 4.1).