BENEPALI 24SIR 25MG 0,51ML Produttore: BIOGEN ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

BENEPALI 25 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa).

PRINCIPI ATTIVI

Ciascuna siringa preriempita contiene 25 mg di etanercept. Etanercepte' una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con la frazione Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Saccarosio, sodio cloruro, sodio diidrogeno fosfato monoidrato, disodio idrogeno fosfato eptaidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Artrite reumatoide: benepali in associazione con metotressato e' indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumaticimodificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) e' risultata inadeguata. Benepali puo' essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamentocontinuo con il metotressato e' inappropriato. Benepali e' indicato anche nel trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato. Benepali, da solo o in associazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica. Artrite idiopatica giovanile: trattamento della poliartrite (positiva o negativa alfattore reumatoide) e dell'oligoartrite estesa in bambini e adolescenti a partire dai 2 anni d'eta' che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, al metotressato. Trattamento dell'artrite psoriasica in adolescenti a partire dai 12 anni di eta' che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, al metotressato. Trattamento dell'artrite correlata ad entesitein adolescenti a partire dai 12 anni di eta' che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, alla terapia convenzionale. Artrite psoriasica: trattamento dell'artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia e' risultata inadeguata. Etanercept ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia. Spondiloartrite assiale. Spondilite anchilosante: trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti che hanno avuto una rispostainadeguata alla terapia convenzionale. Spondiloartrite assiale non radiografica: trattamento della spondiloartrite assiale non radiograficagrave, con segni obiettivi di infiammazione come indicato da valori elevati di proteina C reattiva (PCR) e/o evidenza alla risonanza magnetica (RM), negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Psoriasi a placche: trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina, metotressato o psoralene e luce ultravioletta A (PUVA) (vedere paragrafo 5.1). Psoriasi pediatrica a placche: trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti a partire da 6 anni d'eta' che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sepsi o rischio di sepsi. Il trattamento con Benepali non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.

POSOLOGIA

Il trattamento con Benepali deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite idiopatica giovanile, dell'artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della spondiloartrite assiale non radiografica, della psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Benepali devono essere provvisti della Scheda per il paziente. Benepali e' disponibile in dosaggi da 25 e50 mg. Posologia. Artrite reumatoide: la dose raccomandata e' di 25 mg di etanercept somministrati due volte a settimana. In alternativa, 50 mg somministrati una volta a settimana si sono dimostrati sicuri ed efficaci (vedere paragrafo 5.1). Artrite psoriasica, spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica: la dose raccomandata e' di 25 mg di etanercept somministrati due volte a settimana o 50 mg somministrati una volta a settimana. Per tutte le indicazioni sopra citate, i dati disponibili suggeriscono che di solito si ottiene una risposta clinica entro 12 settimane dall'inizio del trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, il proseguimento della terapia deve essere attentamente riconsiderato. Psoriasi a placche: la dose raccomandata di etanercept e' di 25 mg somministrati due volte a settimana o 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per un massimo di 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o da una dose di 50 mg una volta a settimana.Il trattamento con Benepali deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia continua per un periodo superiore a 24 settimane puo' essere appropriata per alcuni pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Benepali, devono essere seguite le stesse istruzioni sulla durata del trattamento.La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o 50 mg una volta a settimana. Popolazioni speciali. Compromissione renale ed epatica: non e' necessario alcun adattamento del dosaggio. Anziani: non e' necessario alcun adattamento del dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di eta' compresa tra i18 ed i 64 anni. Popolazione pediatrica: Benepali e' disponibile esclusivamente sotto forma di siringa preriempita da 25 mg, siringa preriempita da 50 mg e penna preriempita da 50 mg. Pertanto, Benepali non puo' essere somministrato ai pazienti pediatrici che richiedono meno della dose piena di 25 mg o 50 mg. I pazienti pediatrici che richiedono una dose diversa dalla dose piena di 25 mg o 50 mg non devono ricevere Benepali. Se e' necessaria una dose alternativa, devono essere utilizzati altri prodotti a base di etanercept che offrono questa possibilita'. Il dosaggio di etanercept per i pazienti pediatrici dipende dal peso corporeo. Nei pazienti di peso inferiore a 62,5 kg il dosaggio va accuratamente calcolato sulla base dei mg/kg, usando le formulazioni in polvere e solvente per soluzione iniettabile o le formulazioni in polvere per soluzione iniettabile (vedere di seguito i dosaggi per le singole indicazioni). I pazienti il cui peso e' uguale o superiore a 62,5 kg possono usare sia la siringa preriempita sia la penna preriempita, a dosi fisse. La sicurezza e l'efficacia di etanercept nei bambini di eta' inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Artrite idiopatica giovanile: la dose raccomandata e' di 0,4 mg/kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose), somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni tra le dosi o 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) somministrati una volta a settimana. Nei pazienti che non mostrano risposta dopo 4 mesi di trattamento si deve considerare l'interruzione del trattamento. Ai bambini con artrite idiopatica giovanile con un peso inferiore ai 25 kg puo' essere piu' adeguato somministrare un flaconcino con il dosaggio da 10 mg. Non sono stati effettuati studi clinici formali in bambini di eta' compresa tra i 2 e i 3 anni. Tuttavia, i limitati dati di sicurezza estrapolati da un registro dei pazienti indica che il profilo di sicurezza nei bambini di 2-3 anni di eta' e' simile a quello osservato negli adulti e nei bambini dai 4 anni di eta', quandosi somministra il prodotto settimanalmente con un dosaggio di 0,8 mg/kg per via sottocutanea (vedere paragrafo 5.1). In linea generale etanercept non e' adatto ai bambini di eta' inferiore ai 2 anni per l'indicazione artrite idiopatica giovanile. Psoriasi pediatrica a placche (apartire dai 6 anni di eta'): la dose raccomandata e' di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Benepali, devono essere seguite le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana. In linea generale etanercept non e' adatto ai bambini di eta' inferiore ai 6 anni per l'indicazione psoriasi a placche. Mododi somministrazione: Benepali e' per uso sottocutaneo (vedere paragrafo 6.6). Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, "Istruzioni per l'uso". Istruzioni dettagliate su variazioni involontarie del dosaggio o dello schema di assunzione, comprese le dosi dimenticate, sono fornite nella sezione3 del foglio illustrativo.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C. - 8 gradi C). Non congelare. Tenere le siringhe preriempite nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo aver preso una siringa dal frigorifero, attendere circa 30 minuti per permettere che la soluzione di Benepali nella siringa raggiunga la temperatura ambiente. Non riscaldarla in alcun altro modo. E' quindi raccomandato l'uso immediato. Benepali puo' essere conservato ad una temperatura massima di 30 gradi C. fino a 31 giorni, per una sola volta; dopo tale periodo non puo' essere riposto nuovamente in frigo. Se non utilizzato nei 31 giorni fuori dal frigo, Benepali deve essere gettato.

AVVERTENZE

Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. Infezioni: i pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Benepali, considerando che l'emivita media di etanercept e'approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore). Sono state riportate, con l'uso di etanercept, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche incluse infezioni fungine invasive, listeriosi e legionellosi (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi, virus e parassiti (compresi protozoi). In alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento appropriato e in alcuni casi morte. Nell'esaminare i pazienti per valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per ilpaziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche). I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Benepali devono essere attentamentemonitorati. Se il paziente sviluppa un'infezione grave, la somministrazione di Benepali deve essere interrotta. La sicurezza e l'efficacia di etanercept in pazienti con infezioni croniche non sono state valutate. I medici devono essere cauti quando valutano l'uso di Benepali in pazienti con un'anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, cosi' come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato. Tuberculosi: in pazienti trattati con etanercept sono stati riportati casi ditubercolosi attiva incluse tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione extra-polmonare. Prima di iniziare il trattamento con Benepali, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva ("latente"). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). Si raccomanda di riportare questi test nella Scheda per il Paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Benepali non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva ("latente"), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Benepali e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto beneficio/rischio con il trattamento di Benepali deve essere valutato con attenzione. Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Benepali. Riattivazione dell'epatite B: e' stata riportata riattivazione dell'epatite B in pazienti precedentemente affetti da infezione da virus dell'epatite B (HBV) e che avevano ricevuto in concomitanza anti-TNF come etanercept. Sono comprese segnalazioni di riattivazione dell'epatite B in pazienti che erano anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Ipazienti devono essere sottoposti a test per l'infezione da HBV primadi cominciare la terapia con Benepali. Per i pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV si raccomanda il consulto con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Particolare cautela deve essereprestata quando si somministra Benepali a pazienti precedentemente affetti da infezione da HBV. Questi pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell'infezione attiva da HBV per l'intera duratadella terapia e per diverse settimane dopo la fine del trattamento. Non sono disponibili dati adeguati relativi a pazienti con infezione daHBV trattati con terapia antivirale in concomitanza con terapia anti-TNF. Nei pazienti che sviluppano infezione da HBV, Benepali deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia antivirale con un trattamento di supporto adeguato. Peggioramento dell'epatite C: e' stato riportato un peggioramento dell'epatite C nei pazienti trattati con etanercept. Benepali deve essere usato con cautela in pazienti con storiadi epatite C. Trattamento contemporaneo con anakinra: la somministrazione contemporanea di etanercept ed anakinra e' stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all'usodel solo etanercept. Questa associazione non ha dimostrato un aumentodei benefici clinici. Pertanto, l'uso combinato di Benepali ed anakinra non e' raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Trattamento contemporaneo con abatacept: negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un'aumentata incidenza dieventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l'uso non e' raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni allergiche: reazioni allergiche associate alla somministrazione di etanercept sono state comunemente riportate. Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica oanafilattica, la terapia con Benepali deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. Immunosoppressione: esiste la possibilita' che gli antagonisti TNF, incluso etanercept, pregiudichino le difese dell'ospite contro le infezioni ed i tumorimaligni, poiche' il TNF media l'infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con etanercept, non c'e' stata nessuna provadi depressione della ipersensibilita' di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. Due pazienti affetti da artrite idiopaticagiovanile hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella devono interrompere temporaneamente la terapia con Benepali e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster. Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di etanercept in pazienti con immunosoppressione.

INTERAZIONI

Trattamento contemporaneo con anakinra: nei pazienti adulti trattati con etanercept ed anakinra si e' osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con etanercept o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti gia' intrattamento con metotressato, i pazienti trattati con etanercept ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7%) e dineutropenia rispetto a pazienti trattati con etanercept (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L'associazione di etanercept ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non e' raccomandata. Trattamento contemporaneo con abatacept: negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l'uso non e' raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Trattamento contemporaneo con sulfasalazina: in uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui e' stato aggiunto etanercept, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto aigruppi trattati solo con etanercept o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione e' sconosciuto. I medici devono essere cauti quando valutano la terapia combinata con sulfasalazina. Non interazioni: durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando etanercept e' stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato (vedere paragrafo4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni). Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative in studi con metotressato, digossina o warfarina.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' comunemente segnalate sono le reazioni in sede di iniezione (quali dolore, gonfiore, prurito, arrossamento e sanguinamento a livello del sito di iniezione), infezioni (quali infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, infezioni della vescica ed infezioni della pelle), cefalea, reazioni allergiche, sviluppo di anticorpi, prurito e febbre. Con etanercept sono state segnalate anche reazioni avverse gravi. Gli antagonisti del TNF, come etanercept, influenzano il sistema immunitario e il loro uso puo' influenzare le difese dell'organismo nei confronti di infezioni e cancro. Infezioni gravi sono state riscontrate in meno di 1 paziente su 100 trattati con etanercept. Le segnalazioni includevano anche casi di sepsi e di infezioni con esito fatale o che ponessero in gravepericolo la vita del paziente. Sono stati segnalati vari tumori maligni associati all'uso di etanercept, inclusi casi di cancro al seno, alpolmone, alla pelle e alle ghiandole linfatiche (linfoma). Sono statesegnalate anche gravi reazioni ematologiche, neurologiche e di tipo autoimmune. Queste reazioni includono le rare segnalazioni di casi di pancitopenia e le molto rare segnalazioni di casi di anemia aplastica. Eventi di demielinizzazione a livello centrale e periferico sono statinotati, rispettivamente, raramente e molto raramente con l'uso di etanercept. Ci sono state rare segnalazioni di lupus, condizioni correlate al lupus e vasculiti. Elenco delle reazioni avverse: il seguente elenco di reazioni avverse si basa sull'esperienza derivata dagli studi clinici e sulle esperienze successive all'autorizzazione all'immissionein commercio. All'interno della classificazione per sistemi e organi,le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numeropresunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune(>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni. Molto comune >= 1/10:infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)*; non comune >= 1/1000, < 1/100: infezioni gravi (inclusa infezione polmonare, cellulite, artrite batterica, sepsi ed infezioni parassitarie)*; raro >= 1/10.000, < 1/1.000: tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche, micobatteriche atipiche, virali e legionella)*; non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei datidisponibili): riattivazione dell'epatite b, listeria. Tumori benigni,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Non comune >= 1/1 000, < 1/100: tumori cutanei non melanoma* (vedere paragrafo 4.4); raro >= 1/10.000, < 1/1.000: melanoma maligno (vedere paragrafo 4.4), linfoma, leucemia; non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili): carcinoma a cellule di merkel (vedere paragrafo 4.4), sarcoma di kaposi. Patologie del sistema emolinfopietico. Non comune >= 1/1000, < 1/100: trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia; raro >= 1/10.000, < 1/1.000: pancitopenia*; molto raro < 1/10.000: anemia aplastica*; non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili): istiocitosi ematofagica (sindrome da attivazione dei macrofagi)*. Disturbi del sistema immunitario.Comune >= 1/100, < 1/10: reazioni allergiche (vedere patologie della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi*; non comune >= 1/1.000, < 1/100: vasculite (inclusa vasculite associata agli anticorpi citoplasmatici antineutrofili); raro >= 1/10.000, < 1/1.000:gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo), sarcoidosi; non nota (la frequenza non puo' essere definitasulla base dei dati disponibili): peggioramento dei sintomi di dermatomiosite. Patologie del sistema nervoso. Molto comune >= 1/10: cefalea; raro >= 1/10.000, < 1/1.000: casi di demielinizzazione del snc indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite trasversa (vedere paragrafo 4.4), eventi di demielinizzazione a livello periferico, incluse la sindrome di guillain-barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, la polineuropatia demielinizzante e la neuropatia motoria multi focale (vedere paragrafo 4.4), convulsioni. Patologie dell'occhio. Non comune >= 1/1.000, < 1/100: uveite, sclerite. Patologie cardiache. Non comune >= 1/1.000, < 1/100: peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4); raro >= 1/10.000, < 1/1.000:nuova insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro >= 1/10.000, < 1/1 000: patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*. Patologie gastrointestinali. Non comune >= 1/1.000, < 1/100: malattia infiammatoria intestinale. Patologie epatobiliari. Non comune >= 1/1.000, < 1/100: enzimi epatici elevati*: raro >= 1/10.000, < 1/1.000: epatite autoimmune*. Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo. Comune >= 1/100, < 1/10: prurito, eruzione cutanea; non comune >= 1/1 000, < 1/100: angioedema, psoriasi (inclusa nuova insorgenza o peggioramento, e pustolosa, primariamente palmo-plantare), orticaria, eruzione cutanea psoriasiforme; raro >= 1/10.000, < 1/1.000: sindrome di steven-johnson, vasculite cutanea (inclusa vasculiteda ipersensibilita'), eritema multiforme, reazioni lichenoidi; molto raro < 1/10.000: necrolisi tossica epidermica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Raro >= 1/10.000, < 1/1.000: lupus eritematoso cutaneo, lupus eritematoso cutaneo subacuto, sindrome simil-lupoide. Patologie renali e urinarie. Non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili): glomerulonefrite. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune >= 1/10: reazioni in sede di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)*; comune>= 1/100, < 1/10: piressia. * vedere "descrizione delle reazioni avverse selezionate", in basso. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Tumori maligni e disordini linfoproliferativi: durante gli studi clinici condotti con etanercept per una durata di circa 6 anni su 4 114pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattaticon etanercept in associazione con metotressato in uno studio con controllo attivo di 2 anni, sono stati osservati centoventinove (129) nuovi tumori maligni di vario tipo.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono prendere in considerazione l'uso di misure contraccettive appropriate per evitare l'instaurarsi di una gravidanza durante e fino a tre settimane dopo l'interruzione del trattamento con Benepali. Gravidanza: studi di tossicita' dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Gli effettidi etanercept sugli esiti della gravidanza sono stati indagati in duestudi di coorte osservazionali. In uno studio osservazionale e' statorilevato un tasso piu' elevato di difetti importanti alla nascita nelle gravidanze esposte a etanercept (n = 370) durante il primo trimestre, rispetto alle gravidanze non esposte a etanercept o ad altri antagonisti del TNF (n = 164) (odds ratio corretto 2,4, IC al 95%: 1,0-5,5).La tipologia dei difetti importanti alla nascita e' risultata conforme a quella segnalata con maggiore frequenza nella popolazione generalee non sono stati identificati particolari modelli di anomalie. Non e'stato rilevato un cambiamento nel tasso di aborto spontaneo, natimortalita', o malformazioni minori. In un altro studio osservazionale di registro multi-paese che ha confrontato il rischio di esiti avversi della gravidanza in donne esposte a etanercept durante i primi 90 giorni di gravidanza (n = 425) e donne esposte a medicinali non biologici (n = 3.497), non e' stato osservato alcun aumento del rischio di difetti importanti alla nascita (odds ratio [OR] grezzo = 1,22, IC al 95%: 0,79-1,90; OR corretto = 0,96, IC al 95%: 0,58-1,60 dopo correzione per il Paese, le malattie della madre, la parita', l'eta' della madre e il fumo all'inizio della gravidanza). Inoltre, questo studio non ha mostrato alcun aumento dei rischi di difetti alla nascita minori, parto prematuro, natimortalita' o infezioni nel primo anno di vita nei bambini nati da donne esposte a etanercept durante la gravidanza. Benepali deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario. Etanercept attraversa la placenta ed e' stato rilevato nel siero dei neonati nati da pazienti trattate con etanercept durante la gravidanza. L'impatto clinico di questo meccanismo non e' noto, tuttavia i neonatipossono essere a maggior rischio di infezione. La somministrazione divaccini vivi a neonati nel periodo di 16 settimane successivo all'ultima dose di Benepali della madre non e' generalmente raccomandata. Allattamento: nei ratti che allattavano, dopo somministrazione sottocutanea, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Informazioni limitate nella letteratura pubblicata indicano che etanercept e' stato rilevato a bassi livelli nel latte materno. L'uso di etanercept potrebbe essere preso in considerazione durante l'allattamento al seno tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e di quello della terapia per la donna. Si prevede che l'esposizione sistemica in un bambino allattato al seno sia bassa perche' etanercept e' ampiamente degradato nel tratto gastrointestinale, sebbene sianodisponibili dati limitati riguardanti l'esposizione sistemica in un bambino allattato al seno. Pertanto, la somministrazione di vaccini vivi (ad es., BCG) a un bambino allattato al seno mentre la madre sta assumendo etanercept puo' essere presa in considerazione 16 settimane dopo l'interruzione dell'allattamento al seno (o in un momento precedentese i livelli sierici di etanercept nel bambino non sono rilevabili). Fertilita': non sono disponibili dati preclinici sulla tossicita' peri- e post-natale di etanercept e relativi agli effetti di etanercept sulla fertilita' e sulla performance riproduttiva generale.