BOSENTAN ACC 112CPR RIV 62,5MG Produttore: ACCORD HEALTHCARE ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

BOSENTAN ACCORD COMPRESSE RIVESTITE CON FILM.

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Anti-ipertensivi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 62,5 mg di bosentan (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 125 mg di bosentan (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedereil paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: amido di mais, amido pregelatinizzato (mais),sodio amido glicolato (tipo A), povidone, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, triacetina, talco, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

INDICAZIONI

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacita' di fare esercizio fisico nonche' i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III. L'efficacia e' stata dimostrata per: ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica ed ereditabile); ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa; ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Sono stati dimostrati miglioramenti anche in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale WHO II (vedere paragrafo 5.1). Bosentan compresse e' anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1; compromissione epatica da moderata a grave, cioe' classe B o C di Child-Pugh (vedere paragrafo 5.2); valori basali di aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (ULN; vedere paragrafo 4.4); uso concomitante della ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5); gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); donne in eta' fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6).

POSOLOGIA

Modo di somministrazione: le compresse vanno assunte per via orale alla mattina e alla sera, a digiuno o a stomaco pieno. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua. Posologia. Ipertensione arteriosa polmonare: il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento della PAH. La confezione contiene una Scheda di allerta per il paziente, che fornisce informazioni importanti per la sicurezza di cui il paziente deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Bosentan Accord. Adulti: inpazienti adulti, per il trattamento con bosentan, somministrare inizialmente una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi al dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno.Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di bosentan dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: i dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan nei bambinicon PAH con eta' da 1 anno a 15 anni erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non erano aumentate dall'incremento della dose di compresse di bosentan oltre 2 mg per kg di peso corporeo o dall'aumento della frequenza del dosaggio da due volte al giorno a tre volteal giorno (vedere paragrafo 5.2). Verosimilmente ne' aumentando la dose ne' aumentando la frequenza delle somministrazioni si dovrebbe osservare un ulteriore beneficio clinico. Sulla base di questi risultati farmacocinetici, quando viene utilizzato in bambini con la PAH di eta' uguale o superiore a 1 anno, la dose raccomandata di inizio terapia e di mantenimento e' di 2 mg/kg al mattino ed alla sera. Nella pratica clinica usuale nei neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN), i benefici del bosentan non sono stati dimostrati. Non si possono fare raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Gestione in caso di deterioramento clinico della PAH: in caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con bosentan per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una risposta dopo 8 settimane di trattamento con bosentan, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4-8 settimane. In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con bosentan (cioe' dopo diversi mesi di trattamento), e' necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazientiche non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg di bosentan somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacita' di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. Deve essere effettuata un'attenta valutazione del beneficio/rischio tenendo in considerazione il fatto che la tossicita' epatica e' dose dipendente (vedere paragrafi' 4.4 e 5.1). Sospensione del trattamento: ci sono scarse esperienze relative alla sospensione improvvisa della terapia con bosentan in pazienti con PAH. Non esistono provea sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente la dose (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si raccomanda di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento. Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con bosentan, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa. Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive: il trattamento va iniziato e monitorato solo daun medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica. La confezione contiene una Scheda di allerta per il paziente, che fornisce informazioni importanti per la sicurezza di cui il paziente deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Bosentan Accord. Adulti:il trattamento con bosentan compresse va iniziato alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di bosentan dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). L'esperienza derivata da studi clinicicontrollati in questa indicazione e' limitata a 6 mesi (vedere paragrafo 5.1). La risposta del paziente al trattamento e la necessita' di una terapia continuativa devono essere rivalutate ad intervalli regolari. Deve essere effettuata una attenta valutazione del beneficio/rischio prendendo in considerazione la tossicita' epatica del bosentan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazione pediatrica: non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti al di sotto dei 18 anni. Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili per bosentan in bambini piccoli con questa malattia. Popolazioni speciali. Compromissione epatica: none' necessario modificare la dose per i pazienti affetti da lieve compromissione epatica (cioe' classe A di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Bosentan e' controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale: nei pazienti affetti da compromissione renale non e' necessario modificare la dose. Non e' richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2). Anziani: non e' necessario modificare il dosaggio in pazienti con eta' superiore a 65 anni.

CONSERVAZIONE

Blister in alluminio-alluminio: questo medicinale non richiede alcunacondizione particolare per la conservazione. Blister in PVC/PE/PVDC/alluminio: conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C.

AVVERTENZE

L'efficacia di bosentan non e' stata stabilita per i pazienti affettida grave PAH. E' necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo) nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.2). Non e' stato determinato il rapporto rischio/beneficio di bosentan nei pazienti con PAH in classe funzionale WHO I. La terapiacon bosentan va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica e' maggiore di 85 mmHg. Bosentan non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Funzionalita' epatica: aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associatial bosentan sono dose correlati. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento pero' potrebbero anche verificarsi piu' tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). E' probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all'inibizione competitiva dell'eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramentedefiniti, contribuiscono probabilmente all'insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalita' epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialita' medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari, ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafo 4.3 e 4.5), vengono somministrate in concomitanza con il bosentan. Sono pero' disponibili pochi dati a riguardo. I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell'inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento con bosentan compresse. E' inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose. Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST. Livelli di ALT/AST: > 3 e <= 5 x ULN; raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio: il risultato deve essere confermato con un secondo esame della funzionalita' epatica; se i valori vengono confermati deve essere presa la decisione, sulla base della singola persona, di continuare il trattamento con bosentan compresse possibilmente a dose ridotta, oppure di sospendere la somministrazione di bosentan (vedere paragrafo 4.2). Continuare a monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilita' di continuare o riprendere la terapia con bosentan compresse a seconda delle condizioni descritte di seguito. Livelli di ALT/AST: > 5 e <= 8 x ULN; raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio: il risultato deve essere confermato con un secondo esame della funzionalita' epatica; sei valori vengono confermati, o spendere il trattamento e monitorare ilivelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, puo' essere considerata la possibilita' di riprendere la terapia con bosentan compresse secondo le condizioni descritte di seguito. Livelli di ALT/AST: > 8 x ULN; raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio: sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia con bosentan compresse. Nel caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioe' nausea, vomito, febbre, dolori addominali, ittero, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simil-influenzale (artralgia, mialgia, febbre), sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia con bosentan compresse. Ripresa del trattamento: considerare di riprendere il trattamento con bosentan compresse solo se i benefici potenziali della terapia con bosentan compresse sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si raccomanda di consultare un epatologo. In caso venga ripresa la terapia con bosentan,e' necessario seguire le linee guida descritte dettagliatamente nel paragrafo 4.2. I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo ALTre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. ULN = UpperLimit of Normal (Limite superiore della norma). Concentrazione emoglobinica: il trattamento con bosentan e' stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlate (vedere paragrafo 4.8). Negli studi placebo-controllati queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e sisono stabilizzate dopo le prime 4-12 settimane di trattamento. Si raccomanda di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, e' necessario effettuare un'ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l'eventuale necessita' di sottoporre il paziente ad untrattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche (vedere paragrafo 4.8). Donne in eta' fertile. Considerato che bosentan compresse puo' rendere inefficace la terapia contraccettiva ormonale e tenendo conto che l'ipertensione polmonare puo' aggravarsi durante la gravidanza nonche' degli effetti teratogeni osservati negli animali: il trattamento con bosentan non deve essere iniziato nelle donne in eta' fertilea meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento; durante il trattamento con bosentan i contraccettivi ormonali non possono costituire l'unico metodo di contraccezione; si raccomanda di eseguire ogni mese il test di gravidanza al fine di scoprire precocemente un'eventuale gravidanza.

INTERAZIONI

Il bosentan e' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP),CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di bosentan. Bisogna considerare la possibilita' che l'efficacia delle specialita' medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata. Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l'inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con bosentan. Il bosentan e' metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi potrebbefar aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedere chetoconazolo). L'influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non e' ancora stata studiata. La combinazione va utilizzata con cautela. Fluconazolo ed altri inibitori sia del CYP2C9 che del CYP3A4: la somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l'itraconazolo o il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con bosentan non e' raccomandata. Ciclosporina A: la co-somministrazione di bosentan e di ciclosporina A (un inibitoredella calcineurina) e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando e' stata co-somministrata ciclosporina A, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Allo steady state, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3-4 volte maggiori di quelle raggiunte con il solo bosentan. Il meccanismo di questa interazionee' molto probabilmente una inibizione del trasporto proteina-mediato del bosentan all'interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%. Cio' e' probabilmente dovuto alla induzione del CYP3A4 causata da bosentan. Tacrolimus, sirolimus: la co-somministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan non e' stata studiata nell'uomo, ma la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan puo' determinare l'aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla co-somministrazione di ciclosporina A. La concomitante somministrazione di bosentan puo' ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l'uso concomitante di bosentan e tacrolimus o sirolimus non e' consigliabile. I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbero essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a bosentan e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus. Glibenclamide: la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell'effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch'esse risultate minori del 29%. E' stata inoltre osservata un'incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe l'elevata aminotransferasi. Questa combinazione non andrebbe usata. Non sono disponibili dati sull'interazione farmaco-farmaco con le altre sulfaniluree. Rifampicina: in 9 volontari sani, la co-somministrazione per 7 giorni di bosentan 125 mg due volte al giorno insieme alla rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, riduce le concentrazioni plasmatiche di bosentan del 58%; tale riduzione puo' raggiungere quasi il 90% in un singolo individuo. Pertanto, e' da aspettarsi una significativa riduzione degli effetti del bosentan quando viene co- somministrato con larifampicina. L'uso concomitante di rifampicina e bosentan non e' raccomandato. I dati su altri induttori del CYP3A4 come la carbamazepina, il fenobarbitale, la fenitoina e l'erba di San Giovanni non sono disponibili, ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Una riduzione clinicamente significativa dell'efficacia non puo' essere esclusa. Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir): la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di lopinavir+ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani comporta concentrazioni plasmatiche iniziali di bosentan circa 48 volte piu' alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte piu' alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. L' inibizione causata dal ritonavir del trasporto proteina mediato all'interno degli epatociti e l'inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione.

EFFETTI INDESIDERATI

In 20 studi controllati con placebo, condotti per varie indicazioni terapeutiche, sono stati trattati con bosentan 2.486 pazienti a dosaggigiornalieri compresi tra i 100 mg ed i 2.000 mg; 1.838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento e' stata di 45 settimane. Le reazioni avverse furono definite come eventi che sipresentano in almeno l'1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza superiore di almeno lo 0,5% a quanto avvenuto nel gruppo placebo. Le reazioni avverse piu' frequenti sono: cefalea (11,5%), edema/ritenzione dei fluidi (13,2%), test di funzionalita' epatica alterati (10,9%) e anemia/calo dell'emoglobina (9,9%). Il trattamento con bosentan e' stato associato con aumenti dose-dipendenti delle aminotransferasi epatiche e ad un calo della concentrazione dell'emoglobina (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse osservate nei 20 studi controllati con placebo e nell'esperienza post-marketing con bosentan sono classificate in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (da >=1/100, <1/10); non comune (da >=1/1.000, <1/100); raro (da >=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravita' decrescente. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra tutte le reazioni avverse avvenute e le reazioni avverse avvenute nell'utilizzo per le indicazioni approvate. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, calo dell'emoglobina (vedere paragrafo 4.4); non nota: anemia o calo dell'emoglobina che richiedono trasfusioni ematiche^1; non comune: trombocitopenia^1, neutropenia, leucopenia^1. Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilita' (che includono: dermatite, pruritoed eruzione cutanea)^2; raro: anafilassi e/o angioedema^1. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea^3; comune: sincope^1,4. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni^1,4. Patologie vascolari. Comune: rossore, ipotensione^1,4. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: congestione nasale. Patologie gastrointestinali. Comune: reflusso gastroesofageo, diarrea. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione dei test di funzionalita' epatica (vedere paragrafo4.4); non comune: aumento delle amino transferasi epatiche associate ad epatite (inclusa possibile esacerbazione dell'epatite sottostante) e/o ittero^1 (vedere paragrafo 4.4); raro: cirrosi epatica, insufficienza epatica^1. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eritema. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica^5. Patologie dell'occhio. Non nota: visione offuscata. ^1 Dati ricavati dall'esperienza post-marketing, frequenze basate su modelli statistici di dati di studi clinici controllati con placebo. ^2 Le reazioni di ipersensibilita' sono state riferite nel 9,9% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,1% dei pazienti trattati con placebo. ^3 La cefalea e' stata riferita nel 11,5% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,8% dei pazienti trattati con placebo. ^4 Questi tipi di reazioni potevano anche essere dovute alla patologia di base. ^5 L'edema o la ritenzione idrica sono stati riferiti nell'13,2% dei pazienti trattati con bosentan e nel10,9% dei pazienti trattati con placebo. Nel periodo post-marketing, dopo terapia prolungata con bosentan, sono stati riferiti in pazienti con molteplici co-morbidita' ed esposti a molteplici terapie farmacologiche, rari casi di cirrosi epatica non spiegata. Ci sono anche stati rari report di insufficienza epatica. Questi casi rinforzano l'importanza della stretta aderenza al programma di monitoraggio mensile della funzionalita' epatica per l'intera durata del trattamento con bosentan(vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica. Studi clinici non controllati in pazienti pediatrici: il profilo di sicurezza nel primo studio pediatrico non controllato eseguito con compresse rivestite (BREATHE 3: n = 19, eta' mediana 10 anni [intervallo 3-15 anni], in aperto bosentan 2 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane) e' stato simile a quello osservato nei trial registrativi eseguitisu pazienti adulti con PAH. Nel BREATHE 3, le reazioni avverse piu' frequenti sono stati rossore (21%), cefalea e alterazioni nei test di funzionalita' epatica (16% ciascuno). Un'analisi aggregata degli studi pediatrici non controllati condotti nella PAH con compresse dispersibili di bosentan 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Estensione) ha incluso un totale di 100 bambini trattati con bosentan 2 mg/kg due volte al giorno(n=33), 2 mg/kg tre volte al giorno (n=31) o 4 mg/kg due volte al giorno (n=36). All'arruolamento 6 pazienti avevano tra i 3 mesi e 1 anno di eta', 15 bambini avevano tra 1 e meno di 2 anni di eta' e 79 avevano tra i 2 e i 12 anni di eta'. La durata mediana del trattamento e' stata di 71,8 settimane (intervallo 0,4-258 settimane). Il profilo di sicurezza dell'analisi aggregata degli studi pediatrici non controllati era simile a quello osservato negli studi pilota nei pazienti adulti con PAH ad eccezione per le infezioni che erano riportate con maggiore frequenza rispetto agli adulti (69,0% versus 41,3%).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: studi su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (teratogenicita', embriotossicita', vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di bosentan in gravidanza. Poiche' non si conosce ancora il rischio potenziale per l'uomo, bosentan e' controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Donne in eta' fertile: prima di intraprendere un trattamento con bosentan in pazientidi sesso femminile in eta' fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, bosentan puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Percio', donne in eta' fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile) come unico metodo di contraccezione, ma ricorrere ad un metodocontraccettivo affidabile addizionale o alternativo. Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con bosentan e considerando che l'ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanzadurante tutto il periodo di trattamento con bosentan per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Allattamento: non e' noto se il bosentan venga escreto nel latte materno umano. L'allattamento al seno non e' raccomandato durante il trattamento con bosentan. Fertilita': studi condotti su animali hanno evidenziato effetti a livello dei testicoli (vedere paragrafo 5.3). In uno studio clinico effettuato per valutare gli effetti del bosentan sulla funzionalita' testicolare in pazienti maschi con PAH, sei dei 24 soggetti (25%) hanno avuto una diminuzione nella concentrazione di spermatozoi di almeno il 50% rispetto al basale a 6 mesi di trattamento con bosentan. Sulla base di queste evidenze e dei dati preclinici non si puo' escludere che bosentan possa avere un effetto dannoso sulla spermatogenesi negli uomini. Nei bambini maschi un impatto a lungo termine sulla fertilita' dopo il trattamento con bosentan non puo' essere escluso.