CALCIO LEVOF TEVA EV 1FL 175MG Produttore: PHARMACARE SRL

DENOMINAZIONE

CALCIO LEVOFOLINATO TEVA POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antidoti disintossicanti.

PRINCIPI ATTIVI

100 mg polvere per soluzione per infusione: calcio levo-folinato 108 mg (pari ad acido levo-folinico 100 mg). 175 mg polvere per soluzione per infusione: calcio levo-folinato 189 mg (pari ad acido levo-folinico 175 mg).

ECCIPIENTI

Mannitolo, sodio idrossido e/o acido cloridrico.

INDICAZIONI

Antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell'acido folico e per combattere gli effetti indesiderati indotti da aminopterina (acido 4-aminopteroil-glutammico) e da metotrexato (acido 4-amino-N10-metil-pteroil-glutammico). E' indicato, inoltre, come terapia di salvataggio (rescue) dopo trattamento con metotrexato e come potenziante gli effetti del5-fluorouracile durante protocolli di chemioterapia antiblastica.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

La terapia con il farmaco e' controindicata nei seguenti casi: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; anemia perniciosa o altre anemie dovute a carenza di vitamina B12; trattamento in concomitanza con ceftriaxone nei neonati (<= 28 giorni di eta'), anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate.

POSOLOGIA

Nella somministrazione per via endovenosa non devono essere iniettatipiu' di 80 mg di calcio levo-folinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione. Nel trattamento del carcinoma del colon-retto, in associazione con le fluoropirimidine, il dosaggio del calcio levo-folinato viene determinato in funzione dei protocolli chemioterapici adottati. Le posologie piu' frequentemente utilizzate in associazione al 5-fluorouracile sono 100 mg/mq/die per 5 giorni consecutivi in infusione lenta (10 min.) ogni 4 settimane o 250 mg/mq/settimana per 6settimane seguite da 2 di intervallo. Nel "rescue" da alte dosi di metotrexato il calcio levo-folinato e' efficace nella prevenzione della mielosoppressione alle dosi di 100 mg/mq per livelli sierici di metotrexato di 10^-6 M. Le dosi possono essere proporzionalmente aumentate per livelli ematici di antiblastici piu' elevato. Il farmaco non deve essere somministrato per via intratecale. Non si ritiene necessario indicare particolari raccomandazioni durante la preparazione della soluzione in quanto il calcio levo-folinato e' sprovvisto di attivita' citotossica intrinseca. Polvere per soluzione per infusione da 100 mg: diluire il contenuto del flacone in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Polvere per soluzione per infusione da 175 mg: diluire il contenuto del flacone in 15 - 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Le soluzioni cosi' ottenute sono compatibili con la soluzione glucosata e la soluzione fisiologica.

CONSERVAZIONE

Prima della ricostituzione: questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Dopo ricostituzione: la soluzione ricostituita puo' essere conservata per 12 ore, al riparo dalla luce.

AVVERTENZE

100 mg polvere per soluzione per infusione e 175 mg polvere per soluzione per infusione devono essere somministrati esclusivamente per via endovenosa o per via intramuscolare. Non somministrare per via intratecale. Sono stati riportati casi di decesso quando calcio levofolinato e' stato somministrato per via intratecale per il trattamento del sovradosaggio intratecale di metotrexato. L'insorgenza di effetti indesiderati (fra i piu' comuni: diarrea, infiammazione della mucosa, leucopenia) conseguenti al potenziamento dell'attivita' delle fluoropirimidineda parte del calcio levo-folinato richiede la pronta adozione delle necessarie contromisure terapeutiche. Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo-folinato, di solito in associazione a fluoropirimidine,ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non e' stata stabilita una correlazione diretta di questi episodi. Generali: il calcio levofolinato deve essere usato con il metotrexato o 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici per il cancro. Il trattamento con calcio levofolinato puo' mascherare l'anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12. Molti prodotti medicinali citotossici -inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA- portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico. In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c'e' il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici. E' raccomandato il monitoraggio clinico, possibilmente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l'adeguamento della dose del farmaco anti-epilettico durante la somministrazione di calcio folinato e dopo la sua interruzione. Calcio levo- folinato/5-fluorouracile: il calcio levo-folinato puo' potenziare il rischio di tossicita' del 5- fluorouracile, particolarmente in pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni piu' comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono dipendere dal dosaggio impiegato. Quando il calcio levo-folinato ed il 5-fluorouracile sono usati in combinazione, il dosaggio di 5-fluorouracile deve essere ridotto maggiormente in caso di tossicita' rispetto a quando il 5-fluorouracile viene usato da solo. Iltrattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levo-folinato non deve essere iniziato ne' continuato in pazienti con sintomi di tossicita' gastrointestinale, indipendentemente dalla gravita', fino a che tutti questi sintomi siano completamente scomparsi. Poiche' la diarrea puo' essere un segno di tossicita' gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere attentamente monitorizzati fino a che i sintomi sono scomparsi completamente, dal momento che si puo' verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Se si manifestano diarrea e/o stomatite, e' consigliabile ridurre la dose di 5-FU finoa che i sintomi non siano completamente scomparsi. Specialmente pazienti anziani e pazienti con un basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicita'. Pertanto, deve essereprestata particolare attenzione quando si trattano tali pazienti. In pazienti anziani o in pazienti che si sono sottoposti a radioterapia preliminare, e' raccomandato iniziare con un dosaggio ridotto di 5-fluorouracile. Il calcio levo-folinato non deve essere mescolato con 5-fluorouracile nella stessa infusione endovenosa. I livelli di calcio devono essere monitorizzati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5-fluorouracile/calcio levo- folinato e un supplemento di calcio deve essere fornito se i livelli di calcio sono bassi. Monitoraggio della terapia con 5-FU/calcio levo-folinato: un emocromo completo con laconta differenziale dei leucociti e piastrine deve essere effettuato prima di ciascun trattamento e settimanalmente durante i primi due cicli; in tutti i cicli seguenti l'emocromo completo deve essere effettuato al tempo del nadir atteso dei leucociti. Test degli elettroliti e della funzionalita' epatica: prima di ciascun trattamento per i primi 3cicli e successivamente un ciclo si' ed uno no. Calcio levofolinato/Metotrexato: il calcio levo-folinato non ha alcun effetto sulla tossicita' non ematologica del metotrexato come la nefrotossicita' generata dalla precipitazione del metotrexato e/o del suo metabolita nel rene. Ipazienti in cui si osserva un ritardo dell'eliminazione precoce del metotrexato, hanno piu' probabilita' di sviluppare insufficienza renalereversibile e tutte le tossicita' associate al metotrexato. La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da metotrexato e' potenzialmente associata con il ritardo dell'escrezione di metotrexato epuo' aumentare la necessita' di dosi maggiori o di un uso piu' prolungato di calcio levo-folinato. Dosi eccessive di calcio levo-folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l'attivita' antitumorale di metotrexato, specialmente nei tumori dell'SNC in cui il calcio levo-folinato si accumula dopo cicli ripetuti. La resistenza al metotrexato come risultato di un ridotto trasporto di membrana,implica anche la resistenza al "rescue" con acido levo-folinico poiche' entrambi i medicinali condividono lo stesso sistema di trasporto. Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il metotrexato, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore e' l'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato ed il "rescue" con calcio levo-folinato, minore e' l'efficacia del calcio levo-folinato nel contrastare la tossicita'. La possibilita' che il paziente stia assumendo altri medicinali che interagiscono con il metotrexato deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicita' cliniche. Monitoraggio della terapia con metotrexato/calcio levo-folinato: valutare almeno una volta al giorno i livelli sierici di metotrexato e creatinina. In caso di sovradosaggio da metotrexato, o di ritardata escrezione, monitorare in maniera appropriata il pHdelle urine, al fine di assicurarsi che si mantenga >= 7,0.

INTERAZIONI

Ad esclusione delle interazioni del calcio levo-folinato con le fluoropirimidine, con il metotrexato ed altri antifolici e con ceftriaxone,non sono state riportate interazioni con altri farmaci e/o sostanze. Quando il calcio levo-folinato e' somministrato assieme ad antagonistidell'acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina) l'efficacia degli antagonisti dell'acido folico puo' risultare sia ridotta che completamente neutralizzata. Il calcio levo-folinato puo' diminuire gli effetti di sostanze antiepilettiche: fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e puo' aumentare la frequenza di crisi epilettiche (una diminuzione dei livelli plasmatici dei farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici puo' essere osservata a causa dell'aumentato metabolismo epatico poiche' i folati sono uno dei cofattori). La contemporanea somministrazione di calcio levofolinato con 5-fluorouracile ha mostrato di aumentare l'efficacia e al tossicita' del 5-fluorouracile. Il trattamento in concomitanza con ceftriaxone e' controindicato nei neonati (<= 28 giorni di eta'), anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate (rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato). In pazienti di eta' superiori ai 28 giorni (inclusi gli adulti) il ceftriaxone non deve essere somministrato in concomitanza con soluzioni endovenose contenenti calcio incluso il farmaco attraverso la stessa linea di infusione (es. attraverso un connettore a Y). In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni.

EFFETTI INDESIDERATI

Frequenze effetti indesiderati: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota. La somministrazione del medicinale puo' essere seguita da reazioni generali di ipersensibilita' (piressia, orticaria, ipotensione, tachicardia, broncospasmo, shock anafilattico). Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: ipersensibilita', inclusa reazione anafilattoide/anafilattica e orticaria. Disturbi psichiatrici. Raro: insonnia, agitazione, depressione dopo elevate dosi. Patologie gastrointestinali. Rato: patologie gastrointestinali dopo alte dosi. Patologie del Sistema Nervoso. Raro: aumento della frequenza degli attacchi epilettici e/o sincope. Patologie sistemiche e condizioni relative alle sede di somministrazione. Non comune: e' stata osservata febbre dopo somministrazione di calcio come soluzione iniettabile. Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo-folinato in combinazione con altri agenti con un'associazione accertata a questi disturbi. Non si puo' escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo-folinato in questi casi. Terapia combinata con 5- fluorouracile: in genere, il profilo di sicurezza dipende dalregime di 5- fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicita' indotta dal 5- fluorouracile: Disturbi del metabolismo e dellanutrizione. Non nota: iperammoniemia. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: insufficienza midollare, inclusi casi fatali. Patologie sistemiche e condizioni relative alle sede di somministrazione. Molto comune: infiammazione della mucosa, compresa stomatite e cheilite. Sono stati riportati casi di morte come conseguenza di mucositi.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Regime mensile. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea e vomito, diarrea. Nessun potenziamento di altre tossicita' indotte dal 5-fluorouracile (ad esempio neurotossicita'). Regime settimanale. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea con i diversi gradi di tossicita' e disidratazione con conseguente possibile ospedalizzazione e a volte anche morte. Precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone. Raramente sono state riferite reazioniavverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di eta' < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone e' stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di precipitazione nei neonati e' una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti. Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di eta' trattati con dosi giornaliere elevate (es. >= 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati.Questo evento puo' essere sintomatico o asintomatico, puo' causare insufficienza renale e anuria ed e' reversibile con l'interruzione dellasomministrazione. E' stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati condosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un'incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l'incidenza e' risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20 - 30 minuti). Questo effetto e' generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sonostate accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito.In questi casi e' raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione e' generalmente reversibile con l'interruzione della somministrazione. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Pur non essendo controindicato l'impiego del calcio levo-folinato in gravidanza ed allattamento, queste condizioni pregiudicano l'impiego ela somministrazione di protocolli chemioterapici. Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l'allattamento. Non sono stati condotti studi formali sulla tossicita' riproduttiva negli animali con il calcio levo-folinato. Non ci sonoindicazioni che l'acido levo-folico induca effetti dannosi se e' somministrato durante la gravidanza. Durante la gravidanza, il metotrexatodeve essere somministrato solo secondo precise indicazioni, quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il feto. Se il trattamento con metotrexato o altri antagonisti dei folati dovesse essere necessario nonostante la gravidanza o l'allattamento, si tenga presente che non ci sono limitazioni per quanto riguarda l'usodi acido folinico per diminuire la tossicita' o contrastare gli effetti. L'uso del 5-fluorouracile e' generalmente controindicato durante la gravidanza e durante l'allattamento; questo vale anche per l'uso combinato di calcio levo-folinato e 5-fluorouracile. Il calcio levo-folinato puo' essere escreto nel latte maternoe deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il lattante. Il calcio levo-folinato puo' essere usato durante l'allattamento quando e' ritenuto necessario in accordo alle indicazioni terapeutiche.