CERTICAN 60CPR DISPERS 0,25MG Produttore: NOVARTIS FARMA SPA

DENOMINAZIONE

CERTICAN COMPRESSE DISPERSIBILI

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti immunosoppressori selettivi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa dispersibile contiene 0,1/0,25 mg di everolimus. Eccipiente(i) con effetto noto: ogni compressa dispersibile contiene 1/2 mgdi lattosio monoidrato e 72/179 mg di lattosio anidro. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Butilidrossitoluene (E321), magnesio stearato (E470 B), lattosio monoidrato, ipromellosa Tipo 2910, crospovidone Tipo A, lattosio anidro, silice colloidale anidra.

INDICAZIONI

Trapianto renale e cardiaco: Certican e' indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lieve a moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico. Neltrapianto renale e cardiaco, Certican deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi. Trapianto di fegato: Certican e' indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato. Nel trapianto di fegato, Certican deve essere utilizzato in associazione con tacrolimus e corticosteroidi.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Certican e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' nota a everolimus, sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Il trattamento con Certican deve essere iniziato e mantenuto solo da medici specialisti con esperienza in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d'organo e che hanno accesso al sistema di monitoraggio della concentrazione ematica di everolimus. Posologia. Adulti: nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore si raccomanda una dose iniziale di 0,75 mg due volte al giorno in associazione a ciclosporina da somministrare non appena possibile dopo il trapianto. Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato si raccomanda una dose di 1,0 mgdue volte al giorno in associazione a tacrolimus, somministrando la dose iniziale approssimativamente 4 settimane dopo il trapianto. I pazienti in trattamento con Certican possono richiedere un aggiustamento della dose in relazione alle concentrazioni ematiche, alla tollerabilita', alla risposta individuale, al cambiamento dei farmaci somministrati in associazione e al quadro clinico. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati a intervalli di 4-5 giorni (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco). Popolazioni speciali. Pazienti neri: l'incidenza di episodi di rigetto acuto confermato da biopsia e' risultata significativamente superiore nei pazienti neri sottoposti a trapianto di rene rispetto ai pazienti non neri. Le limitate informazioni disponibili indicano che i pazienti neri possono richiedere una dose di Certican superiore per raggiungere un'efficacia simile a quella dei pazienti non neri (vedere paragrafo 5.2). Al momento, i dati di efficacia e di sicurezza sono troppo limitati per permettere specifiche raccomandazioni sull'uso di everolimus nei pazienti neri. Popolazione pediatrica: nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale o epatico, Certican non deve essere usato. La sicurezza e l'efficacia di Certican nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco non e' stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Pazienti anziani (>= 65 anni): l'esperienza clinica in pazienti con eta' >65 anni e' limitata. Sebbene i datidisponibili siano pochi, non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica di everolimus in pazienti di >=65-70 anni di eta' (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione renale: non sono richieste modifiche della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con funzionalita'epatica compromessa: le concentrazioni ematiche minime di everolimus devono essere attentamente monitorate in pazienti con funzionalita' epatica compromessa. La dose deve essere ridotta a circa due terzi delladose normale nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh Class A), a circa la meta' della dose normale nei pazienti con moderata compromissione (Child Pugh-Class B) ed a circa un terzo della dosenormale nei pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C). Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sul monitoraggio terapeutico dei livelli del farmaco (vedere paragrafo 5.2). Sonodi seguito elencate le dosi ridotte arrotondate alla piu' vicina dosein compresse. Riduzione della dose di Certican in pazienti con compromissione epatica. Trapianto di rene e di cuore. Funzionalita' epatica normale: 0,75 mg bid; lieve compromissione epatica (child- pugh a): 0,5 mg bid; moderata compromissione epatica (child- pugh b): 0,5 mg bid;grave compromissione epatica (child- pugh c): 0,25 mg bid. Trapianto di fegato. Funzionalita' epatica normale: 1 mg bid; lieve compromissione epatica (child- pugh a): 0,75 mg bid; moderata compromissione epatica (child- pugh b): 0,5 mg bid; grave compromissione epatica (child- pugh c): 0,5 mg bid. Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM): si raccomanda l'uso di metodiche con adeguate caratteristiche di prestazionequando e' necessario determinare basse concentrazioni di ciclosporinao di tacrolimus. Certican ha uno stretto indice terapeutico che puo' richiedere aggiustamenti della dose per mantenere la risposta terapeutica. Si raccomanda un regolare monitoraggio terapeutico della concentrazione ematica di everolimus. Sulla base dell'analisi esposizione-efficacia ed esposizione-sicurezza, si e' riscontrato che i pazienti che raggiungono concentrazioni ematiche minime di everolimus >=3,0 ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia rispetto ai pazienti con concentrazioni ematiche minime di everolimus al di sotto di 3,0 ng/ml, sia nel trapianto di rene, di cuore e di fegato. Il limite superiore del range terapeutico raccomandato e' di 8 ng/ml. L'esposizione superiore ai 12 ng/ml non e' stata studiata. Gli intervalli raccomandati di everolimus si basano su metodi cromatografici.E' particolarmente importante monitorare le concentrazioni ematiche di everolimus in pazienti con insufficienza epatica, durante la somministrazione contemporanea di sostanze forti induttori e inibitori del CYP3A4, quando si cambia formulazione di ciclosporina e/o se ne riduce notevolmente la dose (vedere paragrafo 4.5). Le concentrazioni di everolimus potrebbero essere leggermente inferiori dopo la somministrazionedi compresse dispersibili rispetto alle compresse. Teoricamente, l'aggiustamento della dose di Certican deve essere basata sulle concentrazioni minime ottenute > 4-5 giorni dopo il precedente cambiamento delladose. Poiche' esiste una interazione tra ciclosporina ed everolimus, le concentrazioni di everolimus possono diminuire nel caso di una sensibile riduzione dell'esposizione alla ciclosporina (ovvero concentrazioni ematiche minime <50 ng/ml). I pazienti con compromissione epatica devono avere di preferenza concentrazioni minime corrispondenti alla parte superiore dell'intervallo di esposizione di 3-8 ng/ml. Dopo l'inizio del trattamento o dopo l'aggiustamento della dose, il monitoraggiodeve essere effettuato ogni 4-5 giorni fino ad osservare concentrazioni stabili di everolimus in 2 misurazioni consecutive delle concentrazioni minime in quanto nei pazienti con compromissione epatica il prolungamento dell'emivita ritarda il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Gli aggiustamenti posologici devono basarsi su concentrazioni minime stabili di everolimus. Raccomandazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di rene: Certican non deve essere utilizzato nel lungo termine con dosi piene di ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con Certican, l'esposizione ridotta alla ciclosporina migliora la funzionalita' renale. Sulla base dell'esperienza acquisita dallo studio A2309,la riduzione dell'esposizione alla ciclosporina deve iniziare immediatamente dopo il trapianto utilizzando le seguenti finestre raccomandate di concentrazioni ematiche minime (C0). Trapianto di rene: finestre di riferimento raccomandate di concentrazioni ematiche minime di ciclosporina. Gruppi Certican. Mese 1: 100-200 ng/ml; mesi 2-3: 75-150 ng/ml; mesi 4-5: 50-100 ng/ml; mesi 6-12: 25-50 ng/ml.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Gestione dell'immunosoppressione: negli studi clinici, Certican e' stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab o con tacrolimus e corticosteroidi. L'associazione di Certican con altri farmaci immunosoppressori non e' stata ampiamente studiata. L'uso di Certican in pazienti ad elevato rischio immunologico non e' stato adeguatamente studiato. Associazione con induzione da timoglobulina: si consiglia stretta cautela con l'uso di un regime terapeuticocomprendente induzione con timoglobulina (globulina di coniglio anti-timocita) e Certican/ciclosporina/steroidi. In uno studio clinico su pazienti riceventi trapianto di cuore (Studio A2310 - vedere paragrafo 5.1) e' stato osservato nei primi tre mesi dopo il trapianto un incremento dell'incidenza di infezioni gravi, incluse infezioni fatali, nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto un'induzione con globulina di coniglio anti-timocita. Infezioni gravi ed opportunistiche: i pazienti trattati con immunosoppressori, Certican compreso, sono esposti ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e da protozoi). Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multipla progressiva(PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad una carica immunosoppressiva totale elevata e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con funzionalita' renale in deterioramento o sintomi neurologici. In pazienti trattati con Certicansono state segnalate infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).Negli studi clinici con Certican e' stata raccomandata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) e per il Citomegalovirus (CMV) per i primi 3 mesi dopo il trapianto, particolarmente per i pazienti con aumentato rischio di infezioni opportunistiche. Compromissione della funzionalita' epatica: si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni ematiche minime (C0) di everolimus e l'aggiustamento della dose di everolimus nei pazienti con funzionalita' epatica compromessa (vedere paragrafo 4.2). A causa di una piu' lunga emivita di everolimus nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2), deve essere effettuato il monitoraggio terapeutico di everolimus dopo l'inizio del trattamento o dopo un aggiustamento della dose fino al raggiungimento di concentrazioni stabili. Interazione con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale: si deve porre cautela quando Certican e' assunto in associazione a substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico a causa del potenziale di interazioni tra farmaci. Se Certican e' assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via oraleche presentano uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che e'stato somministrato per via orale (vedere paragrafo 4.5). Interazionecon forti inibitori o induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P (PgP): la somministrazione contemporanea con farmaci forti inibitori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (PgP) (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) puo' aumentare i livelli ematici di everolimus e non e' raccomandata a meno che il beneficio non superi il rischio.La somministrazione contemporanea con forti induttori del CYP3A4 e/o della PgP (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina) non e' raccomandata, a meno che il beneficio non superi il rischio. Se la somministrazione contemporanea con induttori o inibitori del CYP3A4e/o della PgP non puo' essere evitata, si raccomanda di controllare le concentrazioni di everolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente durante la relativa somministrazione concomitante a everolimus e dopo la sospensione di tali farmaci. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Linfomi ed altri tumori maligni: i pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con medicinali, incluso Certican, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all'intensita' del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all'uso di un medicinale specifico. I pazienti devono essere controllati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasie cutanee, e devono essere informati di ridurre al minimo l'esposizione ai raggi UV e alla luce solare e di utilizzare una protezione solare appropriata. Iperlipidemia: nei pazienti sottoposti a trapianto, l'uso di Certican con ciclosporina in microemulsione o tacrolimus e' stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che puo' richiedere un trattamento farmacologico. I pazienti che assumono Certican devono essere controllati per l'iperlipidemia e, se necessario, trattati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportune modificheal loro regime alimentare (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con iperlipidemia gia' nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo comprendente Certican, deve essere valutato il rapporto rischio beneficio. Allo stesso modo il rapporto rischio beneficio di una terapiacontinuata con Certican deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento. I pazienti che assumono uninibitore della reduttasi HMG-CoA e/o fibrati devono essere controllati per la possibile insorgenza di rabdomiolisi ed altri eventi avversicome descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5). Angioedema: Certican e' stato associato allo sviluppo di angioedema. Nella maggioranza dei casi segnalati i pazienti stavano assumendo ACE inibitori come trattamento concomitante. Disfunzione renale indotta da inibitori della calcineurina in associazione ad everolimus: nel trapianto renale e cardiaco, Certican in associazione a dosi piene di ciclosporina aumenta il rischio di disfunzione renale. Per evitare la disfunzione renale sono richieste dosi ridotte di ciclosporina per l'uso in combinazione con Certican. In pazienti con elevati livelli di creatinina sierica, devono essere valutate modifiche appropriate del regime immunosoppressivo, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina.

INTERAZIONI

Everolimus e' ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e, in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substratoper la glicoproteina-P (PgP), pompa di eliminazione multifarmaco. Di conseguenza, l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimusassorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali cheinteragiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina-P. Non e' raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del 3A4. Gli inibitori della glicoproteina-P possono ridurre l'eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioniematiche. In vitro, everolimus si e' dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore di tipo misto del CYP2D6. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazioneconcomitante di ciclosporina. Effetti di altre sostanze attive su everolimus. Potenti inibitori di CYP3A4/pgp. Ketoconazolo; itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; telitromicina, claritromicina; nefazodone;ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir: la co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4/pgp non e' raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi. Moderati inibitori di CYP3A4/pgp. Eritromicina; imatinib; verapamil; ciclosporina orale; cannabidiolo (inibitore della p-gp); fluconazolo; diltiazem, nicardipina; dronedarone; amprenavir, fosamprenavir: si devono monitorare leconcentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi inibitori del CYP3A4/pgp vengono somministrati in concomitanza e dopo laloro sospensione. Usare cautela quando non puo' essere evitata la cosomministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o di inibitori di pgp. Monitorare attentamente gli effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di everolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Succo dipompelmo o altricibi che influenzanoCYP3A4/pgp: la combinazione deve essere evitata. Potenti e moderati induttori del CYP3A4. Rifampicina; rifabutina; carbamazepina; fenitoina: la co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A4 non e' raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi. Fenobarbitale; efavirenz, nevirapina: si devono monitorare le concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi induttori del CYP3A4 vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): preparazioni contenenti l'erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus. Sostanze la cui concentrazione plasmatica puo' essere alterata da everolimus. Octreotide: la co-somministrazione di everolimus (10 mg al giorno) e octreotide depot haaumentato la C min di octreotide con un rapporto medio geometrico (everolimus/placebo) di 1,47 volte. Ciclosporina: Certican ha influito inmisura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione. Atorvastatina (substrato del CYP3A4)e pravastatina (substrato della PgP): la somministrazione in soggettisani di Certican, in dose singola, in associazione ad atorvastatina oa pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell'atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattivita' biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi descritti nel "Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto" dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi. Substrati del CYP3A4 somministrati pervia orale: sulla base di risultati in vitro, le concentrazioni sistemiche ottenute dopo una dose orale giornaliera di 10 mg rendono improbabile l'inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia non puo' essere esclusa l'inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione per via orale di una dose di midazolam, un substrato bersaglio sensibile al CYP3A4, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della C max di midazolam e ad un aumento del 30% dell'AUC di midazolam. E' probabile che l'effetto sia causato dall'inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Pertanto everolimus puo' influenzare la biodisponibilita' dei substrati del CYP3A4 cosomministrati per via orale. Tuttavia non e' atteso un effetto clinicamente rilevantesull'esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati per via sistemica. Se everolimus e' assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano un basso indice terapeutico (es. pimozide,terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che e' stato somministrato per via orale. Vaccinazioni: gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione e la vaccinazione effettuata durante il trattamento con Certican puo' essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato. Popolazione pediatrica: studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

a) Riassunto del profilo di sicurezza: le frequenze delle reazioni avverse elencate di seguito derivano dall'analisi dell'incidenza a 12 mesi di eventi segnalati in studi controllati, randomizzati multicentrici che valutavano l'associazione di Certican con inibitori della calcineurina (CNI) e corticosteroidi in soggetti adulti trapiantati. Tutti gli studi tranne due (nel trapianto renale) comprendevano bracci di trattamento standard a base di CNI senza Certican. Certican in combinazione con ciclosporina e' stato studiato in cinque studi in soggetti trapiantati di rene per un totale di 2497 pazienti (inclusi due studi in assenza di un gruppo di controllo senza Certican) ed in tre studi in soggetti trapiantati di cuore per un totale di 1531 pazienti (popolazioni ITT, vedere paragrafo 5.1). L'associazione di Certican e tacrolimus e' stata studiata in uno studio che ha incluso 719 soggetti con trapianto di fegato (popolazione ITT, vedere paragrafo 5.1). Gli eventi avversi piu' comuni sono: infezioni, anemia, iperlipidemia, diabete mellito di nuova insorgenza, insonnia, mal di testa, ipertensione, tosse, stipsi, nausea, edema periferico, difficolta' di guarigione (incluso versamento pleurico e pericardico). L'insorgenza degli eventi avversi puo' dipendere dalla terapia immunosoppressiva (es. intensita' e durata).Negli studi che associavano Certican e ciclosporina e' stato osservato un aumento della creatinina sierica piu' frequentemente nei pazientitrattati con Certican in associazione a dose piena di ciclosporina inmicroemulsione rispetto al gruppo di controllo. L'incidenza globale degli eventi avversi e' stata inferiore nei pazienti che assumevano dosi ridotte di ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1). Ilprofilo di sicurezza di Certican somministrato con ciclosporina a dose ridotta e' risultato simile a quello descritto nei 3 studi pivotal dove era stata somministrata ciclosporina a dose piena, eccetto che peruna minore frequenza dell'aumento di creatinina sierica e per inferiori valori medi e mediani di creatinina sierica rispetto agli studi di fase III. b) Riassunto delle reazioni avverse: il seguente elenco contiene le reazioni avverse al farmaco con correlazione possibile o probabile a Certican, osservate nell'ambito degli studi clinici di fase III. Se non segnalato altrimenti, questi disturbi sono stati identificatiattraverso un'incidenza aumentata negli studi di Fase III che confrontavano pazienti trattati con Certican verso pazienti in trattamento con regimi di terapia standard senza Certican, o sulla base della stessaincidenza nel caso l'evento fosse una reazione avversa nota del farmaco di confronto MPA negli studi sul trapianto di rene e di cuore (vedere paragrafo 5.1). Tranne dove segnalato diversamente, il profilo delle reazioni avverse e' relativamente coerente in tutte le indicazioni di trapianto. Essa e' stata compilata secondo la classificazione standard per organi MedDRA. Le reazioni avverse sono elencate secondo la loro frequenza che viene definita come: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100 - < 1/10); non comune (>= 1/1.000 - < 1/100); raro (>=1/10.000- < 1/1.000); molto raro <1/10.000). Reazioni avverse di correlazionepossibile o probabile a Certican. Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (virali, batteriche e micotiche), infezione del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto respiratorio inferiore e polmonari (polmonite inclusa) ^1, infezioni del tratto urinario ^2; comune: sepsi, infezione della ferita. Tumori benigni, maligni e non specificati. Comune: tumori maligni o non specificati, tumori della pellemaligni e non specificati; non comune: linfomi/malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: leucopenia, anemia/eritropenia, trombocitopenia ^1; comune: pancitopenia, microangiopatie trombotiche (inclusi porpora trombotica trombocitopenica/ sindrome uremico emolitica). Patologie endocrine.Non comune: ipogonadismo maschile (riduzione del testosterone, aumento dell'FSH e dell'LH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperlipidemia (colesterolo e trigliceridi), diabete mellito di nuova insorgenza, ipokaliemia. Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia, ansia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: mal di testa. Patologie cardiache. Molto comune: versamento pericardico ^3;comune: tachicardia. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione,eventi tromboembolici venosi; comune: linfocele ^4, epistassi, trombosi del rene trapiantato. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: versamento pleurico ^1, tosse ^1, dispnea ^1; non comune: malattia polmonare interstiziale ^5. Patologie gastrointestinali.molto comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito; comune: pancreatite, stomatite/ulcerazioni della bocca, dolore orofaringeo. Patologie epatobiliari. Non comune: epatite non infettiva, itterizia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: angioedema ^6, acne, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, artralgia. Patologie renali e urinarie. Comune: proteinuria ^2, necrosi tubulare renale ^7. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: disfunzione erettile, disturbo mestruale (inclusa amenorrea e menorragia); non comune: cisti ovarica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema periferico, dolore, compromissione della guarigione, piressia; comune: ernia incisionale. Esami diagnostici. Comune: alterazioni degli enzimi epatici ^8. ^1 comune nel trapianto renale. ^2 comune nel trapianto di cuore. ^3 nel trapianto di cuore. ^4 nel trapianto di rene e di cuore. ^5 La ricerca secondo SMQ (Standardized MedDRA Queries) per ILD ha mostrato la frequenza di ILD negli studi clinici. Questa ampia ricerca ha anche compreso casi causatida eventi correlati, es. da infezioni. La categoria di frequenza qui riportata deriva da una revisione medica dei casi noti. ^6 soprattuttoin pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori. ^7 nel trapianto di rene. ^8 gamma-GT, AST, ALT elevate. c) Descrizione di reazioni avverse selezionate: essendo stato dimostrato in studi di tossicologia preclinica che everolimus puo' ridurre la spermatogenesi, l'infertilita' maschile deve essere considerata come un rischio potenziale della terapia prolungata con Certican.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di Certican in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziatoeffetti di tossicita' riproduttiva, inclusa tossicita' fetale ed embriotossicita' (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Certican non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto. Si consiglia alle donne in eta' fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l'assunzione di Certican e fino a 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Allattamento: non e' noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Negli studisugli animali, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte dei ratti. Pertanto, le donne in trattamento con Certican nondevono allattare al seno. Fertilita': in letteratura sono stati segnalati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR (vedere paragrafo 4.4, 4.8, e 5.3). La potenzialita' di everolimus di causare infertilita' in pazienti maschi e femmine non e' nota; tuttavia sono state osservate infertilita' maschile e amenorrea secondaria.