CLAXON EV 1FL 2G Produttore: GENETIC SPA

DENOMINAZIONE

CLAXON

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antibatterico per uso sistemico.

PRINCIPI ATTIVI

CLAXON 500 mg/ 2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare un flacone di polvere contiene: ceftriaxone bisodico 3,5 H 2 O 596,5 mg pari a ceftriaxone 500 mg. CLAXON 1 g / 3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare. Un flacone di polvere contiene: ceftriaxone bisodico 3,5 H 2 O 1,193 g pari a ceftriaxone 1 g. CLAXON 1 g / 10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso. Un flacone di polvere contiene: ceftriaxone bisodico 3,5 H 2 O 1,193 g pari a ceftriaxone 1 g. CLAXON 2 g polvere per soluzione per infusione un flacone contiene: ceftriaxonebisodico 3,5 H 2 O 2,386 g pari a ceftriaxone 2 g. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: la fiala solvente contiene lidocaina cloridrato, acqua per preparazioni iniettabili. Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: la fiala solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Di uso elettivo e specifico in infezioni batteriche gravi di accertata o presunta origine da Gramnegativi "difficili" o da flora mista con presenza di Gram-negativi resistenti ai piu' comuni antibiotici. In particolare il prodotto trova indicazione, nelle suddette infezioni, in pazienti defedati e/o immunodepressi. Profilassi delle infezioni chirurgiche.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

CLAXON e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' nota agli antibiotici beta-lattamici. Ipersensibilita' alle cefalosporine o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Nei pazienti ipersensibili alla penicillina deve essere presa in considerazione la possibilita' di reazioni allergiche crociate. Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessita' e sotto il diretto controllo del medico. I neonati iperbilirubinemici e i prematuri non devono essere trattati con ceftriaxone. Studi invitro hanno dimostrato che ceftriaxone puo' spostare la bilirubina dai suoi siti di legame all'albumina plasmatica ed e' possibile che in questi pazienti si sviluppi un'encefalopatia da bilirubina. Trattamentocon calcio, a causa del rischio di formazione di precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone nei nati a termine (vedere sez.4.4, 4.5 e 4.8). Il ceftriaxone e' inoltre controindicato nei: neonati prematuri fino ad una eta' corretta di 41 settimane (settimane di gestazione + settimane di vita); neonati a termine (fino a 28 giorni di eta') se: con ittero o presenza di ipoalbuminemia o acidosi dato che queste sono condizioni nelle quali la bilirubina potrebbe essere alterata; se dovessero richiedere (o se si pensa che possano richiedere) un trattamento e.v. con calcio o con infusioni che contengono calcio a causa del rischiodi precipitazione del ceftriaxone con il calcio (vedi sez. 4.4, 4.8 e6.2). Quando si utilizza la lidocaina come solvente, se ne devono escludere le controindicazioni prima di somministrare l'iniezione intramuscolare di ceftriaxone.

POSOLOGIA

Non devono essere utilizzati diluenti contenenti calcio (ad esempio soluzione di Ringer o di Hartmann) per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente i flaconcini ricostituiti per la somministrazione e.v., dato che puo' formarsi un precipitato. La precipitazione del ceftriaxone con il calcio puo' anche avvenire quando il ceftriaxone e' mescolato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione e.v. Pertanto, il ceftriaxone e le soluzionicontenenti calcio non devono essere mescolate insieme o somministratecontemporaneamente (vedere sez. 4.3, 4.4 e 6.2) Schema posologico generale. Adulti e bambini oltre 12 anni: la dose consigliata e' di 1g diCLAXON una volta al giorno (ogni 24 ore). Nei casi piu' gravi o in infezioni causate da microrganismi moderatamente sensibili, la dose puo'raggiungere i 4 g somministrati in un'unica soluzione. Neonati (fino a 2 settimane): la dose giornaliera e' di 20-50 mg/kg di peso corporeoin monosomministrazione; a causa della immaturita' dei loro sistemi enzimatici non bisognerebbe superare i 50 mg/Kg (vedere sez. 4.4). Bambini (da 3 settimane a 12 anni): la dose giornaliera puo' variare tra 20 e 80 mg/Kg. Per dosi endovenose pari o superiori a 50 mg/Kg si consiglia di utilizzare una perfusione della durata di almeno 30 minuti. Per i bambini di peso superiore a 50 Kg andra' usato il dosaggio propriodegli adulti. Anziani: lo schema posologico degli adulti non richiedemodificazioni nel caso di pazienti anziani. La durata della terapia e' in funzione del decorso dell'infezione. Come tutte le terapie a basedi antibiotici, in generale la somministrazione di CLAXON va protratta per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramento o dopo la dimostrazione di completa eradicazione batterica. Profilassi delle infezioni chirurgiche: per la prevenzione delle infezioni post-operatorie verranno somministrati, in relazione a tipo e rischio di contaminazione dell'intervento, 1 g i.m. o 1-2 g e.v. in dose singola, un'ora prima dell'intervento. Posologia in particolari condizioni. Insufficienza renale: insoggetti con clearance della creatinina maggiore di 10 ml/min la posologia resta inalterata. In caso di clearance della creatinina uguale ominore di 10 ml/min si puo' somministrare fino ad un massimo di 2 g una volta al giorno. Insufficienza epatica: posologia normale. Insufficienza renale ed epatica associate: controllare le concentrazioni plasmatiche del ceftriaxone. Prematuri: dose massima 50 mg/kg una volta al giorno. Modo di somministrazione: da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell'uso sono responsabilita' dell'utilizzatore. La stabilita' chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione e' statadimostrata per 24 ore tra +2 gradi C e +8 gradi C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25 gradi C. Possono variare nella colorazione da giallo pallido ad ambra in funzione della concentrazione e del periodo di conservazione; tale caratteristica non hainfluenza sull'efficacia o sulla tollerabilita' del farmaco. Soluzione per uso intramuscolare: per praticare l'iniezione intramuscolare, sciogliere CLAXON i.m. con l'apposito solvente (soluzione di lidocaina 1%) che e' di ml 2 per CLAXON 500 mg, e di 3,5 ml per CLAXON 1 g: iniettare profondamente la soluzione estemporanea cosi' ottenuta nel gluteo, alternando i glutei nelle successive iniezioni. La soluzione di lidocaina non deve essere somministrata endovena. Soluzione per uso endovenoso: per praticare l'iniezione e.v., sciogliere CLAXON con l'appositosolvente (acqua per preparazioni iniettabili) che e' di ml 10 ml per CLAXON 1 g, e iniettare direttamente in vena nel tempo di 2-4 minuti. Soluzione per Infusione: per praticare la perfusione endovenosa sciogliere CLAXON in ragione di 2 g in 40 ml di liquido di perfusione privo di ioni di calcio (soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5% o al 10%, soluzione di levulosio al 5%, soluzione glucosata di destrano al 6%). La perfusione avra' una durata di almeno 30 minuti. Le soluzioni di CLAXON non dovrebbero essere mescolate in soluzioni contenenti altri farmaci antimicrobici o con soluzioni diluenti diverse da quelle sopra elencate per possibile incompatibilita'.

CONSERVAZIONE

Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usatoimmediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell'uso sono responsabilita' dell'utilizzatore. La stabilita' chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione e' stata dimostrata per 24 ore tra +2 gradi C e +8 gradi C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperaturainferiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Come con altre cefalosporine, non puo' essere escluso shock anafilattico anche in presenza di un'accurata anamnesi del paziente. Ogni grammo di CLAXON contiene 3,6 mmol di sodio. Da prendere in considerazione nei pazienti che osservano una dieta a basso contenuto di sodio. Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, compreso CLAXON, e' stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD la cui gravita' puo' variare da una lieve diarrea a una colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon, provocando la crescita eccessiva di C. difficile. C. difficile produce tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. I ceppi di C. difficile produttori di ipertossina provocano un aumento di morbilita' e mortalita' poiche' queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e potrebbero richiedere una colectomia. La CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l'uso di antibiotici. E' necessaria un'accurata anamnesi medica, poiche' sono stati riscontrati casi di CDAD verificatisi oltre 2 mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici. Se la CDAD e' sospettata o confermata, potrebbe essere necessario interrompere l'uso di antibiotici non direttamente in opposizione a C. difficile. A seconda delle indicazioni cliniche, devono essere istituiti una gestione adeguata deiliquidi e degli elettroliti, l'integrazione delle proteine, il trattamento antibiotico di C. difficile e la valutazione chirurgica. Come con altri agenti antibatterici, potrebbero verificarsi superinfezioni con microrganismi non- sensibili. Nelle ecografie della cistifellea sonostate individuate ombre che sono state scambiate per calcoli biliari,in genere in seguito alla somministrazione di dosi superiori a quellestandard raccomandate. Queste ombre sono tuttavia precipitati di calcio-ceftriaxone, che scompaiono al termine o con la sospensione della terapia con CLAXON. Raramente questi risultati sono stati associati a sintomi. Nei casi sintomatici si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica. Nei casi sintomatici l'interruzione del trattamento conCLAXON in casi sintomatici deve essere a discrezione del medico. CLAXON viene eliminato per il 56% circa attraverso le urine e per il restante 44% attraverso la bile in forma microbiologicamente attiva. Nelle feci e' presente prevalentemente in forma inattiva. In caso di ridottafunzionalita' renale e' eliminato in quota piu' elevata per via biliare, con le feci. Poiche' anche in tale circostanza il tempo di emivitarisulta solo leggermente aumentato, nella maggior parte dei casi non e' necessario ridurre la posologia di CLAXON, a condizione che la funzionalita' epatica sia normale. Solo in presenza di una gravissima insufficienza renale (clearance della creatinina <= 10 ml/min) la dose di mantenimento ogni 24 ore dovra' essere ridotta alla meta' rispetto alla dose abituale. Al pari di altre cefalosporine, e' stato dimostrato che il ceftriaxone puo' parzialmente interferire con i siti di legame della bilirubina con l'albumina plasmatica. Le cefalosporine di terza generazione, come altre betalattamine, possono indurre resistenza microbica e tale evenienza e' maggiore verso organismi opportunisti specialmente Enterobacteriaceae e Pseudomonas, in soggetti immunodepressi e probabilmente, associando tra loro piu' betalattamine. Come per qualsiasi terapia antibiotica, in caso di trattamenti prolungati si dovranno eseguire regolari controlli della crasi ematica. In casi estremamente rari, in pazienti trattati con dosi elevate, l'ultrasuonografia della cistifellea ha messo in evidenza reperti interpretabili come ispessimento della bile. Tale condizione e' prontamente regredita all'interruzione o al termine della terapia. Anche se questi riscontri dovrebbero essere sintomatici, si raccomanda un trattamento puramente conservativo. Sono state segnalate in corso di trattamento con cefalosporine, positivita' dei test di Coombs (talora false). Prima di iniziare la terapia con CLAXON, dovrebbe essere svolta un'indagine accurata per stabilire se il paziente ha manifestato in passato fenomeni di ipersensibilita' alle cefalosporine, penicilline ed altri farmaci. Il prodotto deve essere somministrato con cautela in pazienti allergici alla penicillinapoiche' sono descritti casi di ipersensibilita' crociata fra penicilline e cefalosporine. A causa dell'immaturita' delle funzioni organiche, i prematuri non dovrebbero essere trattati con dosi di CLAXON superiori a 50 mg/kg/die. Come per gli altri antibiotici l'impiego protrattopuo' favorire lo sviluppo di batteri resistenti ed in caso di superinfezione occorre adottare le misure piu' appropriate. Reazioni acute diipersensibilita' possono richiedere l'uso di adrenalina ed altre misure di emergenza. Le preparazioni contenenti lidocaina non devono essere somministrate per via endovenosa ed a pazienti allergici a questo anestetico locale. Se si evidenziano segni di infezione, il microrganismo responsabile dovrebbe essere isolato ed una opportuna terapia, basata sui test di sensibilita', dovrebbe venire adottata. Analisi su campioni raccolti prima dell'inizio della terapia dovrebbero venire effettuate per determinare la sensibilita' a ceftriaxone del microrganismo responsabile. La terapia con CLAXON puo' essere comunque iniziata in attesa dei risultati di queste analisi; ed il trattamento dovrebbe essere, se il caso, successivamente modificato secondo i risultati delle analisi. Prima di impiegare CLAXON in associazione ad altri antibiotici dovrebbero essere attentamente rilette le istruzioni per l'uso degli altri farmaci per conoscere eventuali controindicazioni, avvertenze, precauzioni e reazioni indesiderate. La funzionalita' renale dovrebbe essere controllata attentamente. Coliti pseudomembranose sono state riportate a seguito dell'uso di cefalosporine (o altri antibiotici a largo spettro); e' importante considerare questa diagnosi in pazienti che manifestino diarrea dopo l'uso di antibiotico. Interazioni con prodotti contenenti calcio: sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitativi calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni nei nati prematuri e nei neonati a termine di eta' inferiore a 1 mese. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in tempi diversi e attraverso differenti linee di somministrazione endovenosa.

INTERAZIONI

La contemporanea somministrazione di alte dosi di CLAXON con diuretici ad elevata attivita' (es. furosemide) a forti dosaggi non ha sinora evidenziato disturbi della funzionalita' renale. Non c'e' alcuna evidenza che CLAXON aumenti la tossicita' renale degli aminoglicosidi. L'ingestione di alcool successiva alla somministrazione di CLAXON non da' effetti simili a quelli del disulfiram; il ceftriaxone, infatti, non contiene il gruppo N-metiltiotetrazolico ritenuto responsabile sia della possibile intolleranza all'alcool sia delle manifestazioni emorragiche verificatesi con altre cefalosporine. L'eliminazione di CLAXON non e' modificata dal probenecid. In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonisti con la combinazione di cloramfenicolo e ceftriaxone. E' stato dimostrato in condizioni sperimentali sinergismo d'azione tra CLAXON e aminoglicosidi nei confronti di molti germi Gram-negativi. Il potenziamento di attivita' di tali associazioni, sebbene non sempre predicibile, dovra' essere tenuto in considerazione in tutte quelle infezioni gravi, resistenti ad altri trattamenti, dovute ad organismi quali Pseudomonas aeruginosa. A causa di incompatibilita' fisichei due farmaci vanno somministrati separatamente alle dosi raccomandate. CLAXON non deve essere aggiunto a soluzioni che contengono calcio, quali le soluzioni di Hartmann e Ringer (vedere sez. 4.3. 4.4 e 4.8) Non utilizzare diluenti contenenti calcio, come soluzione di Ringer o di Hartmann per ricostituire le fiale di ceftriaxone o per diluire ulteriormente la fiala ricostituita per la somministrazione e.v., poiche' puo' formarsi un precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone puo' verificarsi anche quando CLAXON viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione e.v. CLAXON non deve essere somministrato contemporaneamente con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni continue contenenti calcio come quelle usate per la nutrizione parenterale attraverso una linea a Y. Tuttavia, nei pazienti che non siano neonati, CLAXON e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrate sin sequenza, l'uno dopo l'altro, purche' tra un'infusione e l'altra le linee vengono lavate a fondo con un liquido compatibile. Studi in vitro effettuati con plasma di adulto e plasma di neonati provenienti dal cordone ombelicale hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di precipitazione del calcio-ceftriaxone. Sulla base dei rapporti presenti in letteratura, ceftriaxone e' incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi. In casi rari nei pazienti trattati con CLAXON il test di Coombs puo' produrre falsi positivi. CLAXON, come altri antibiotici, puo' dare risultati falso-positivi nei test per la galattosemia. Pertanto i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono produrre risultati falsi positivi. Per questo motivo, la determinazione dei livelli di glucosio nelle urine durante la terapia con CLAXON deve essere effettuata in modo enzimatico. Ceftriaxone puo' compromettere l'efficacia dei contraccettivi ormonali orali. Durante il trattamento e nel mese successivo al trattamento e' pertanto consigliabile adottare misure contraccettive supplementari (non ormonali).

EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti indesiderati sono generalmente lievi e di breve durata. Effetti indesiderati sistemici: disturbi gastrointestinali (circa 2% dei casi): feci non formate o diarrea, nausea, vomito, stomatite e glossite, raramente ispessimento della bile. Alterazioni ematologiche (circa 2%): eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia. Frequenza non nota: sono stati riportati casi di agranulocitosi (< 500/mm^3), molti dei quali dopo 10 giorni di trattamento ein seguito a dosi totali di 20 g o piu'. Patologie della cute e tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee (circa 1%): esantema, dermatite allergica, prurito, orticaria ed edema. Frequenza non nota: sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson o Sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica); reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del sistema immunitario: reazione di Jarisch-Herxheimer (frequenza non nota) (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso: encefalopatia (frequenza rara). Patologie epatobiliari con frequenza "Non nota": epatite ^c , epatite colestatica ^b,c b Vedere paragrafo 4.4. Di solito reversibile con l'interruzione della somministrazione di ceftriaxone. Altri effetti indesiderati rari:cefalea, vertigini e capogiri, precipitazione sintomatica di sale di calcioceftriaxone nella cistifellea, aumento degli enzimi epatici, glicosuria, ematuria, oliguria, aumento della creatinina sierica, micosi genitale, febbre, brividi, e reazioni anafilattiche o anafilattoidi, ad es. broncospasmo. La comparsa di shock anafilattico e' estremamente rara e richiede immediate contromisure quali la somministrazione endovena di adrenalina seguita da un glucocorticoide. Ceftriaxone non deve essere miscelato o somministrato in concomitanza con soluzioni o prodotti contenenti calcio, anche attraverso le linee di infusione diverse.Raramente sono state riportate reazioni avverse gravi, e in alcuni casi a esito fatale, nei nati prematuri e nei neonati a termine (eta' <28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. Nei polmoni e nei reni sono state osservate post mortem precipitazioni di sale di calcio-ceftriaxone. L'elevato rischio di precipitazione nei neonati e' dovuto al loro basso volume ematico e alla piu'lunga emivita del ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al ceftriaxone (candida, funghi o altri microrganismi resistenti). Un raro effetto indesiderato causato da un'infezionecon Clostridium difficile durante il trattamento con CLAXON e' la colite pseudo membranosa. Quindi, la possibilita' di malattia deve essereconsiderata in pazienti che presentano diarrea in seguito all'utilizzo di agenti antibatterici. Sono stati segnalati casi molto rari di precipitazione renale, in particolare nei bambini di eta' superiore a 3 anni e che erano stati trattati con elevate dosi giornaliere (per esempio >= 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano elevati fattori di rischio (per esempio restrizioni di liquidi, relegazione a letto ecc). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti disidratati o immobilizzati. Questo evento puo' essere sintomatico o asintomatico, puo' provocare insufficienza renale e anuria ed e' reversibile con l'interruzione di CLAXON. E' stata osservata precipitazione di ceftriaxone sale di calcio nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con alte dosi rispetto alla dose standard raccomandata. Nei bambini studi prospettici hanno mostrato un'incidenza variabile di precipitazione con somministrazione endovenosa, in alcuni studi al di sopra del 30%. L'incidenza sembra essere piu' bassa con infusione lenta (20-30 minuti). Questo effetto e' generalmente asintomatico, ma in rari casi, le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. E' raccomandato in questi casi il trattamento sintomatico. La precipitazione e' solitamentereversibile con l'interruzione del ceftriaxone. Sono stati riportati casi isolati di pancreatite. Sono stati riportati disturbi della coagulazione come effetti indesiderati molto rari. Effetti indesiderati locali: in rari casi sono comparse reazioni flebitiche dopo somministrazione e.v.; tali reazioni possono comunque essere evitate mediante iniezione lenta (2-4 minuti). L'iniezione intramuscolare senza soluzione dilidocaina e' dolorosa. In soggetti predisposti possono manifestarsi reazioni di ipersensibilita'. Influenza sui test diagnostici: nei pazienti trattati con CLAXON il test di Coombs raramente puo' produrre risultati falsi positivi. CLAXON, come altri antibiotici, puo' dare risultati falsi positivi nei test per la galattosemia. Allo stesso modo i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine puo' dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazionedei livelli di glucosio nelle urine durante la terapia con CLAXON deve essere effettuata in modo enzimatico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette: la segnalazione delle reazioni avverse sospette che siverificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. La sua sicurezza nellagravidanza umana non e' stata stabilita. Gli studi sulla riproduzionenegli animali non hanno mostrato alcuna prova di embriotossicita', fetotossicita' o teratogenicita'. Basse concentrazioni di ceftriaxone vengono escrete nel latte materno umano. Si deve pertanto procedere con cautela quando si somministra CLAXON a donne che allattano al seno. Nelle donne in stato di gravidanza, durante l'allattamento e nella primissima infanzia, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessita' e sotto il diretto controllo del medico.