CLOPIDOGREL ALM 28CPR RIV 75MG Produttore: ALMUS SRL

DENOMINAZIONE

CLOPIDOGREL ALMUS PHARMA 75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiaggreganti piastrinici, esclusa l'eparina.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (comeidrogeno solfato). Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 108,90 mg di lattosio anidro. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio anidro, amido pregelatinizzato, macrogol 6000, cellulosa microcristallina, olio vegetale idrogenato. Rivestimento della compressa [Opadry II 33G34629 Rosa]: ipromellosa, titanio biossido (E171), lattosio monoidrato, macrogol, triacetina, ossido di ferro rosso (E172).

INDICAZIONI

Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica. Clopidogrel e' indicato in: pazienti adulti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata. Pazienti adulti affetti da sindrome coronarica acuta: o sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA); o infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST in associazione con ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica. Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica nella fibrillazione atriale: clopidogrel in associazione con ASA e' indicato nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica, incluso l'ictus nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che possiedono almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, non idonei ad un trattamento a basedi antagonisti della vitamina K (AVK) e che possiedono un basso rischio di sanguinamento. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 2 o al paragrafo 6.1. Grave compromissione della funzionalita' epatica. Sanguinamento patologico in atto come ad es. in presenza di ulcera peptica, o di emorragia intracranica.

POSOLOGIA

Posologia. Adulti e anziani: clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg. Nei pazienti affetti da sindrome coronaricaacuta: sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico di 300mg e quindi continuato con 75 mg una volta al giorno (in associazionead acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un piu' alto rischio di sanguinamento, si consiglia che la dose di ASA non sia superiore a 100 mg. La durata ottimale del trattamento non e' stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l'uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo e' stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1). Infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziandocon una dose di carico di 300 mg in associazione ad ASA, con o senza trombolitici. Nei pazienti di eta' superiore ai 75 anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose di carico. La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomie continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dell'associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non e' stato studiatoin questo contesto (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel puo' essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg. Il trattamento con ASA (75-100 mg al giorno) deve essere iniziato e continuato in associazione con clopidogrel (vedere paragrafo 5.1). Se viene omessa una dose: entro 12 ore dall'assunzione programmata: il paziente deve assumere immediatamente la dose e prendere la dose successiva all'orario abituale. Se sono trascorse piu' di 12 ore: il paziente deve prendere la dose successiva all'orario abituale e non deve prendere una dose doppia. Popolazione pediatrica: clopidogrel non deve essere usato nei bambini a causa di problematiche di efficacia (vedere paragrafo 5.1). Danno renale: l'esperienza terapeutica in pazienti con danno renale e' limitata (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: l'esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica e' limitata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione: uso orale. La compressa puo' essere presa con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C.

AVVERTENZE

Sanguinamenti e patologie di tipo ematologico: a causa del rischio disanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l'esecuzionedi un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomiclinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedereparagrafo 4.8). Cosi' come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possonoessere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento conASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della COX-2, o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o altri farmaci associati a rischio di sanguinamento come la pentossifillina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali none' consigliata dato che puo' determinare l'aumento dell'intensita' dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente deve sottoporsiad intervento chirurgico elettivo per il quale un'attivita' antiaggregante piastrinica e' temporaneamente non consigliabile, occorre interrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentistache sono in trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari). I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel(da solo o in associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata) che si possa manifestare. Porpora trombotica trombocitopenica (PTT): molto raramente, in seguito all'uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, e' stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa e' caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT e' una condizionepotenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi. Emofilia acquisita: l'emofilia acquisita e' stata riportata in seguito all'uso di clopidogrel. In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l'emofilia acquisita dovrebbe essere presa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita dovrebbero essere gestiti e trattati da medici specialisti. Il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto. Ictus ischemico recente: per la mancanza di dati, clopidogrel non puo' essere consigliato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto. Citocromo P4502C19 (CYP2C19): Farmacogenetica: quando clopidogrel viene somministrato al dosaggio raccomandato nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la formazione del metabolita attivo di clopidogrel e' ridotta e l'effetto sulla funzionalita' piastrinica e' minore. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente. Poiche' clopidogrel e' trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l'uso di medicinali che inibiscono l'attivita' di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non e' certa. Per precauzione, l'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo5.2). Substrati del CYP2C8: si richiede cautela nei pazienti trattatiin maniera concomitante con clopidogrel e medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5). Reazioni crociate tra le tienopiridine: i pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilita' alle tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che una reattivita' crociata e' stata riportata tra le tienopiridine (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da moderate a gravi come rash, angioedema o reazioni ematologiche crociate quali trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica ad una tienopiridina possono avere un aumentato rischio di sviluppare la stessa o un'altra reazione ad un'altra tienopiridina. Si consiglia di monitorare i segni di ipersensibilita' in pazienti con un' allergia nota alle tienopiridine. Danno renale: l'esperienza terapeutica con clopidogrel e' limitata nei pazienti con danno renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica: l'esperienza terapeutica con clopidogrel e' limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Eccipienti: Clopidogrel Almus Pharma contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosionon devono assumere il medicinale.

INTERAZIONI

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela.(vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non e' consigliata dato che puo' determinare l'aumento dell'intensita' dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato lafarmacocinetica di S-warfarin o l' International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la co-somministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull'emostasi. Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4). Acido acetilsalicilico (ASA): ASA nonmodifica l'inibizione, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel pero' potenzia l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico e' possibile un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA sonostati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1). Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si e' resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina ne' e' stato alterato l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina e' possibile un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concomitante deve essere effettuato con cautela(vedere paragrafo 4.4). Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine e' stata studiata in pazienti con infartomiocardico acuto. L'incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8). FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento delsanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro seesiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANScompresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4). Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): dal momento che gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela. Altre terapie concomitanti: poiche' clopidogrel e' trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l'uso di medicinali che inibiscono l'attivita' di questo enzima porti aduna riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non e' certa. Per precauzione l'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Medicinali che sono inibitori forti o moderati del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz. Inibitori della Pompa Protonica (IPP): la somministrazione di omeprazolo, alladose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l'una dall'altro, ha diminuito l'esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla riduzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: la sicurezza di clopidogrel e' stata valutata in piu' di 44.000 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici, di cui oltre 12.000 trattati per 1 anno o piu'. Nello studio CAPRIE clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, e' risultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente dall'eta', sesso e razza dei pazienti. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A sono discusse di seguito. In aggiunta all'esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse. Il sanguinamento e' la reazione piu' comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing, in cui e' stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l'incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento e' stata del 9,3%. L'incidenza dei casi gravi e' stata simile per clopidogrel e per ASA. Nello studio CURE, non si e' verificato eccesso di sanguinamenti maggiori conclopidogrel piu' ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia per piu' di 5 giorni prima dell'intervento. Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l'intervento di bypass, l'incidenza e'stata del 9,6% per clopidogrel piu' ASA e del 6,3% per placebo piu' ASA. Nello studio CLARITY, si e' verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel piu' ASA rispetto al gruppo placebo piu' ASA. L'incidenza di sanguinamenti maggiori e' risultata simile nei gruppi. Questo risultato e' stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali e' risultato basso e simile nei due gruppi. Nello studio ACTIVE-A, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori e' risultato superiore nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA rispetto algruppo in trattamento con placebo + ASA (6.7% vs 4.3%). I sanguinamenti maggiori erano principalmente di origine extracraniale in entrambi i gruppi (5.3% nel gruppo clopidogrel + ASA; 3.5% nel gruppo placebo +ASA), manifestatisi per lo piu' nel tratto gastrointestinale (3.5% vs1.8%). Nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e' stato osservato un eccesso di sanguinamenti intracranici rispetto al gruppo trattato con placebo + ASA (1.4% vs 0.8% rispettivamente). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi relativamente al tasso di emorragia fatale (1.1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0.7% nel gruppo placebo + ASA) e di ictus emorragico (0.8% e 0.6% rispettivamente). Riassunto delle reazioni avverse: reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sonoriportate nella tabella sottostante. La loro frequenza e' definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (>=1/100, <1/10); non comune(>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro: neutropenia, inclusa neutropenia grave; molto raro, non nota*: porpora trombotica trombocitopenica (ptt) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita, granulocitopenia, anemia. Disturbi delsistema immunitario. Molto raro, non nota*: malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazione crociata di ipersensibilità tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)*. Disturbi psichiatrici. Molto raro, non nota*: allucinazioni, confusione. Patologie del sistema nervoso. Non comune: sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiro; molto raro, non nota*: alterazioni del gusto. Patologie dell'occhio. Non comune: sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico). Patologie dell'orecchio e del labirinto. Raro: vertigine. Patologie vascolari. Comune: ematoma; molto raro, non nota*: emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: epistassi; molto raro, non nota*: sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila. Patologie gastrointestinali. Comune: emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia; non comune: ulcera gastricae ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza; raro: emorragia retroperitoneale; molto raro, non nota*: emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite. Patologie epatobiliari. Molto raro, non nota*: insufficienza epatica acuta, epatite, test di funzionalità epatica anormale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: contusioni; non comune: rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora); molto raro, non nota*: dermatite bollosa(necrolisi epidermica tossica, sindrome di stevens johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (agep)), angioedema, sindrome di ipersensibilità indotta da farmaci, rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (dress), rash eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichen planus. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: ginecomastia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto raro, non nota*: sanguinamento muscoloscheletrico (emartro), artrite, artralgia, mialgia. Patologie renali e urinarie. Non comune: ematuria; molto raro, non nota*: glomerulonefrite, aumento della creatinina ematica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: sanguinamento in sede di iniezione; molto raro, non nota*: febbre. Esami diagnostici. Non comune: aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione dei neutrofili, diminuzione delle piastrine.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: poiche' non sono disponibili dati clinici relativi all'esposizione a clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale e' preferibile non usare clopidogrel durante la gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: non e' noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel vieneescreto nel latte. Come misura precauzionale, non si deve continuare l'allattamento durante il trattamento con Clopidogrel Almus Pharma. Fertilita': negli studi su animali, clopidogrel non ha mostrato alterazioni della fertilita'.