COMBISEVEN 2+2 CER TRANSD Produttore: THERAMEX IRELAND LIMITED

DENOMINAZIONE

COMBISEVEN 50 MICROGRAMMI/10 MICROGRAMMI/24 ORE CEROTTO TRANSDERMICO

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Progestinici ed estrogeni per somministrazione sequenziale.

PRINCIPI ATTIVI

Fase 1: ciascun cerotto di 15 cm^2 contiene 1,5 mg di estradiolo emiidrato e rilascia 50 microgrammi di estradiolo nelle 24 ore. Fase 2: ciascun cerotto di 15 cm^2 contiene 1,5 mg di estradiolo emiidrato e 1,5mg di levonorgestrel e rilascia 50 microgrammi di estradiolo e 10 microgrammi di levonorgestrel nelle 24 ore. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Strato posteriore: foglio trasparente di Polietilene tereftalato (PET). Matrice adesiva: copolimero di Stirene-isoprene-stirene, esteri della glicerina di resine completamente idrogenate. Pellicola protettiva:foglio siliconato trasparente di polietilene tereftalato (PET).

INDICAZIONI

Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) per sintomi da carenza estrogenicain donne in post-menopausa. L'esperienza di trattamento in donne con piu' di 65 anni e' limitata.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio carcinoma dell'endometrio); sanguinamento vaginale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolia venosa pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); disturbi trombofilici accertati(come carenza di proteina C, proteina S o antitrombina; vedere paragrafo 4.4); malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio angina, infarto del miocardio); epatopatia acuta, grave insufficienza epatica o in pazienti con storia di patologie epatiche dove i test di funzionalita' epatica dimostrano un mancato ritorno alla normalita'; ipersensibilita' accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; porfiria.

POSOLOGIA

Posologia. Per uso transdermico. Applicare Combiseven una volta alla settimana, cioe' sostituire il cerotto ogni 7 giorni. Combiseven e' una terapia ormonale sostitutiva sequenziale continua, senza alcuna fasedi interruzione del trattamento stesso: quando si toglie un cerotto, deve essere immediatamente applicato quello successivo. Ciascun ciclo di terapia con Combiseven consiste nell'applicazione successiva di duecerotti transdermici contenenti estradiolo (Fase 1) e poi di due cerotti transdermici contenenti estradiolo e levonorgestrel (Fase 2). Deveessere osservato il seguente ciclo di terapia: un cerotto di Fase 1 una volta alla settimana per le prime due settimane; un cerotto di Fase2 una volta alla settimana per le seguenti due settimane In donne chenon sono in terapia ormonale sostitutiva o che cambiano da una terapia ormonale sostitutiva combinata continua con un altro prodotto, il trattamento puo' essere iniziato in qualsiasi giorno. In donne che provengono da una terapia ormonale sostitutiva sequenziale, il trattamento deve iniziare il giorno successivo al completamento del ciclo precedente. Per l'inizio del trattamento dei sintomi post-menopausali e per ilprosieguo del trattamento stesso, deve essere impiegata la dose minima efficace; il trattamento deve avere la minima durata possibile. (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione. Combiseven deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, sana (non deve essere irritata edeve essere priva di escoriazioni), senza creme, lozioni o altri prodotti oleosi. Combiseven deve essere applicato su una zona della cute che sia priva di pieghe, ad esempio sui glutei o sui fianchi, e che nonsia soggetta allo sfregamento degli abiti (evitare l'applicazione nella zona della vita e di indossare abiti stretti che potrebbero staccare il cerotto). Combiseven non deve essere mai applicato sul seno o vicino al seno. E' consigliabile evitare di applicare il cerotto sulla stessa zona per due volte di seguito. Deve trascorrere almeno una settimana tra un'applicazione e l'altra sulla stessa zona. Dopo aver aperto la bustina, rimuovere una meta' della pellicola protettiva, facendo attenzione a non toccare con le dita la parte adesiva del cerotto transdermico. Applicare direttamente sulla cute. A questo punto rimuovere l'altra meta' della pellicola protettiva e premere il cerotto fortementecon il palmo della mano per almeno 30 secondi, soprattutto sui bordi.La pressione ed il calore della mano sono fondamentali per assicurareil massimo potere adesivo. E' possibile fare la doccia o il bagno senza togliere il cerotto transdermico. Se il cerotto dovesse staccarsi prematuramente, prima dei 7 giorni (a causa di intensa attivita' fisica, eccessiva sudorazione, sfregamento degli abiti), rimuovere il cerotto e sostituirlo con uno nuovo della stessa fase. Per favorire la compliance si suggerisce alla paziente di cambiarlo, in seguito, il giorno gia' precedentemente programmato. Questa avvertenza vale anche per la paziente che dimentica di applicare il cerotto secondo lo schema. Taledimenticanza puo' aumentare la possibilita' di sanguinamenti da sospensione o di spotting. Una volta applicato, il cerotto transdermico nondeve essere esposto alla luce del sole. La rimozione del cerotto transdermico deve essere fatta lentamente per evitare di irritare la cute.Se una parte dell'adesivo dovesse rimanere sulla pelle, questa puo' essere rimossa strofinando delicatamente con una crema o con una lozione oleosa. Dopo l'uso, piegare in due Combiseven (con la parte adesiva rivolta verso l'interno) e gettarlo in un normale raccoglitore di rifiuti solidi.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C.

AVVERTENZE

Per il trattamento dei sintomi post-menopausali, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo per i sintomi che hanno unimpatto negativo sulla qualita' della vita. In tutti i casi, deve essere effettuata un'attenta valutazione dei rischi e benefici della terapia stessa con cadenza almeno annuale, e la terapia deve essere proseguita solo fintantoche' i benefici sono maggiori dei rischi. I dati relativi ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne piu' giovani, l'equilibrio tra benefici e rischi per queste donne puo' essere piu' favorevole rispetto a quello per le donne piu' anziane. Valutazione medica/follow-up. Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (TOS), deve essere effettuata un'anamnesi personale e familiare completa, insieme ad una visita generalee ginecologica approfondita (compreso l'esame delle pelvi e del seno), tenendo in considerazione le controindicazioni e le avvertenze per l'uso. Durante la terapia sono raccomandati controlli periodici la cui natura e frequenza devono essere adattate individualmente. Alle pazienti deve essere consigliato di riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento nel loro seno (vedi "Tumore al seno" sotto). Devono essere eseguite indagini mediche che comprendano l'impiego di opportuni strumenti di diagnostica per immagini, ad esempio la mammografia, in conformita' con i programmi di controllo attualmente in uso, modificate secondo le necessita' cliniche individuali. Condizioni che devono essere tenute sotto controllo. La paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante una gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali. Si deve tenere presente che, durante il trattamento con Combiseven, queste condizioni possono ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare: leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi; fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio eredita' di primo grado per carcinoma mammario; ipertensione; malattie epatiche (per esempio adenoma epatico); diabete mellito con o senza interessamento vascolare; colelitiasi; emicrania o (grave) cefalea; lupus eritematoso sistemico; storia di iperplasiaendometriale (vedere di seguito), - epilessia; asma; otosclerosi. Ragioni per l'immediata interruzione della terapia. Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga scoperta una controindicazione e in alcune situazioni che includono ma non sono limitate a: ittero o deterioramento nella funzionalita' epatica; aumento significativodella pressione arteriosa; nuova insorgenza di cefalea di tipo emicranico; gravidanza. Iperplasia endometriale e carcinoma. Nelle donne conutero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale e' aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per un periodo di tempo prolungato. L'aumento del rischio riportato per il carcinoma endometriale fra le donne che assumono solo estrogeni aumenta da 2 a 12 volte rispetto a quello delle donne non in terapia, in base alla durata del trattamento e alla dose di estrogeni assunta (vedere paragrafo 4.8). Una volta interrotto il trattamento, il rischio resta elevato per almeno 10 anni; nelle donne non isterectomizzate, l'aggiunta di un progestinico ciclico per almeno 12 giorni per ciclo di 28 giorni o una terapia continua estroprogestinica combinata impedisce il rischio eccesivo associato alla TOS con soli estrogeni; emorragie da sospensione e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se l'emorragia da sospensione e lo spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall'inizio del trattamento, oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve essere accertata la causa, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell'endometrio. Cancro della mammella: i dati in generale dimostrano un aumento di rischio del cancro alla mammella in donne che seguono una TOS combinata di estro-progestinici o a base di solo estrogeno, dipendente dalla durata di assunzione della TOS. Terapia combinata estro-progestinica: la sperimentazione randomizzata, controllata con placebo, lo studio Women's Health Initiative (WHI), e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa una mediadi 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8). Terapia a base di solo estrogeno: lo studio WHI non ha registrato alcun aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono la TOS a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancrodella mammella, che e' inferiore rispetto a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8). I risultati derivanti da un'ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l'interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuira' con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio puo' persistere per 10 anni o piu' a lungo. La TOS, in particolare il trattamento estroprogestinico combinato, aumenta la densita' delle immagini mammografiche, che puo' incidere negativamente sul rilevamento radiologico di tumore al seno. Cancro dell'ovaio: il cancro dell'ovaio e' molto piu' raro del cancro della mammella. L'evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni piu' progestinici; tale rischio e' maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l'interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l'uso di una TOS combinata puo' essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolia venosa: la terapia ormonale sostitutiva (TOS) e' associata ad un rischio di 1,3-3 volte piu' elevato di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioe' trombosi venosa profonda o embolia polmonare. E' piu' probabile che tale patologia si manifesti nel primo anno di TOS che non piu' tardi (vedere paragrafo 4.8).

INTERAZIONI

Il metabolismo degli estrogeni puo' essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo specifico il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli anti-infettivi (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti inibitori, mostrano al contrario proprieta' induttive quando vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei. I preparati a base di erbe contenenti erba di S. Giovanni ( Hypericum Perforatum) possono causare induzione del metabolismo degli estrogeni e progestinici. Con la somministrazione transdermica, l'effetto di primo passaggio epatico e' evitato e quindi la TOS con estrogeni e progestinici applicatiper via transdermica potrebbe essere meno influenzata dagli induttorienzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale. Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei progestinici puo'ridurre l'effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino. Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro l'HCV costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell'ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente piu' frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell'ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, e' necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonche' con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti indesiderati riportati piu' frequentemente (> 10%) negli studi clinici durante il trattamento con Combiseven sono state reazioni nel sito di applicazione. Tali reazioni sono solitamente scomparse 2- 3 giorni dopo la rimozione del cerotto. Altri potenziali effetti indesiderati sistemici sono quelli comunemente osservati con trattamentiestrogenici e progestinici. Organismo nel suo insieme. Comune (> 1/100, < 1/10): cefalea, mastodinia; non comune (>1/1000, < 1/100): ritenzione di liquidi, edema, aumento/perdita di peso, affaticamento, capogiro, crampi alla gamba, emicrania. Patologie gastrointestinali. Comune (> 1/100, < 1/10): nausea, vomito; non comune (>1/1000, < 1/100): stomaco gonfio, crampi addominali; raro (> 1/10.000, < 1/1000): colelitiasi, ittero colestatico. Patologie cardiovascolari. Non comune (>1/1000,< 1/100): ipertensione. Patologie dell'apparato riproduttivo. Comune (> 1/100, < 1/10): etrorragia da sospensione, spotting; non comune (>1/1000, < 1/100): dismenorrea, iperplasia dell'endometrio, tumori benigni al seno; raro (> 1/10.000, < 1/1000): aumento delle dimensioni di fibromi uterini. Disturbi psichiatrici. Comune (> 1/100, < 1/10): aumento/diminuzione della libido; raro (> 1/10.000, < 1/1000): depressione.Rischio di cancro della mammella: un aumento del rischio fino a due volte di diagnosi di tumore al seno e' segnalato nelle donne che assumono la terapia estroprogestinica combinata per piu' di 5 anni; l'aumento di rischio in donne sottoposte a una terapia a base di solo estrogeno e' inferiore a quello osservato in donne che utilizzano combinazionidi estro-progestinici; il livello di rischio dipende dalla durata dell'assunzione (vedere paragrafo 4.4); le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati della piu' ampia sperimentazione randomizzata controllata con placebo (studio WHI) e della piu' ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici sono presentati di seguito. La piu' ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici. Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea di 27 (kg/m^2). Tos a base di solo estrogeno. Eta' all'inizio della tos (anni): 50; incidenza su 1.000 non utilizzatrici di tos in un periodo di 5 anni (50-54 anni di eta')*: 13,3; rapporto di rischio: 1,2; casi aggiuntivi su 1.000 utilizzatrici di tosdopo 5 anni: 2,7. Estro-progestinici combinati. Eta' all'inizio dellatos (anni): 50; incidenza su 1.000 non utilizzatrici di tos in un periodo di 5 anni (50-54 anni di eta')*: 13,3; rapporto di rischio: 1,6; casi aggiuntivi su 1.000 utilizzatrici di tos dopo 5 anni: 8,0. *Tratto dai tassi di incidenza al basale in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m^2). Nota: poiche' l'incidenza attesa del cancro della mammella e' diversa nei vari paesi dell'UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro variera' proporzionalmente. Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 10 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea 27 (kg/m^2). Tos a base di solo estrogeno. Eta' all'inizio della tos (anni): 50; incidenza su 1.000 non utilizzatrici di tos in un periodo di 10 anni (50-59 anni di eta')*: 26,6; rapporto di rischio: 1,3; casi aggiuntivi su 1.000 utilizzatrici di tos dopo 10 anni: 7,1. Estro-progestinici combinati. Eta' all'inizio della tos (anni): 50; incidenza su 1.000 non utilizzatrici di tos in un periodo di 10 anni (50-59 anni di eta')*: 26,6; rapporto di rischio: 1,8; casi aggiuntivi su 1.000 utilizzatrici di tos dopo 10 anni: 20,8. *Tratto dai tassi di incidenza al basale in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m^2). Nota: poiche' l'incidenza attesa del cancro della mammella e' diversa nei vari paesi dell'UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro variera' proporzionalmente. Studi WHI statunitensi: rischio aggiuntivo di tumore al seno dopo un'assunzione di 5anni. Cee di soli estrogeni. Intervallo di eta' (anni): 50-79; incidenza per 1.000 donne nel braccio con placebo in 5 anni: 21; rapporto dirischio e ic al 95%: 0,8 (0,7 - 1,0); ulteriori casi per 1.000 pazienti sottoposte a tos in 5 anni (ic al 95%): -4 (-6 - 0)*. Cee+mpa estroprogestinica‡. Intervallo di eta' (anni): 50-79; incidenza per 1.000 donne nel braccio con placebo in 5 anni: 14; rapporto di rischio e ic al 95%: 1,2 (1,0 - 1,5); ulteriori casi per 1.000 pazienti sottoposte atos in 5 anni (ic al 95%): +4 (0 - 9). *Studio WHI in donne prive di utero, che non ha dimostrato un aumento di rischio di cancro della mammella. ‡Quando l'analisi e' stata ristretta a donne mai sottoposte a TOS prima dello studio, non e' stato riscontrato alcun aumento di rischio apparente durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era maggiore rispetto a quello delle donne non sottoposte al trattamento. Rischio di tumore endometriale: donne con utero in fase postmenopausale. Il rischio di tumore endometriale e' di circa 5 donne ogni1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con l'uteronon e' raccomandato l'uso della TOS a base di soli estrogeni, poiche'aumenta il rischio di tumore endometriale (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata dell'uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, negli studi epidemiologici l'aumento del rischio di tumore endometriale variava fra 5 e 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1.000 donne tra i 50 e i 65 anni. L'aggiunta di un progestinico alla terapia con soli estrogeni per almeno 12 giorni per ogni ciclo puo' impedire questo aumento del rischio. Nel Million Women Study, l'assunzione dellaTOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di tumore endometriale (RR di 1,0 (0,8-1,2)). Cancro dell'ovaio: l'uso di una TOS a base di soli estrogeni e o di estro-progestinici e' stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell'ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell'ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di eta' compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di eta' compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell'ovaio nell'arco di 5 anni. Rischio di tromboembolia venosa: la TOS e' associata a un rischio relativo di sviluppo di tromboembolia venosa (TEV) (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) 1,3-3 volte piu' elevato. Il verificarsi di tale evento e' piu' probabile nel primo anno di assunzione della terapia ormonale (vedere paragrafo 4.4).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: combiseven non e' indicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Combiseven, quest'ultimo deve essere immediatamente interrotto. Clinicamente, i dati ottenuti su un gran numero di donne esposte indicano che levonorgestrel nonha effetti collaterali sul feto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su donne gravide esposte involontariamente ad una combinazione di estrogeni e progestinici hanno indicato che non si manifesta alcun effetto teratogeno o fetotossico. Allattamento: combiseven non e' indicato durante l'allattamento.