EFAVIRENZ AURO 30CPR RIV 600MG Produttore: AUROBINDO PHARMA ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

EFAVIRENZ AUROBINDO 600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirali per uso sistemico, Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di efavirenz. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 152mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (Grado -101) (E460), idrossipropilcellulosa basso-sostituita (LH-21), lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa (grado di bassa viscosita'), silice colloidale anidra, crospovidone (tipo B), sodio laurilsolfato, cellulosa microcristallina (Grado 200) (E460), crospovidone (tipo A), magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa tipo 2910 (E464), macrogol, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172).

INDICAZIONI

Efavirenz Aurobindo e' indicato in associazione nel trattamento antivirale del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti, adolescenti e bambini di eta' di 3 mesi o piu' e di almeno 3,5 kg di peso infetti. Efavirenz non e' stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioe' nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm^3 o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casidi resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l'efficacia di terapie d'associazione basate sull'uso di PI, usate dopo l'insuccesso di una terapia con efavirenz. Per un riassunto delle informazioni cliniche e farmacodinamiche, vedere paragrafo 5.1.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti affetti da grave compromissione epatica (Classe C di Child Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l'ergotamina, la diidroergotamina, l'ergonovina e la metilergonovina) poiche' la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz puo' inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portarea reazioni avverse gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione con elbasvir (EBR) e grazoprevir (GZR) a causa della possibilita' di riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di EBR e GZR (vedere paragrafo 4.5). Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni ( Hypericum perforatum ), a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell'effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con: una storia familiare di morte improvvisa o di prolungamento congenito dell'intervallo QTc visibile da elettrocardiogramma o conqualsiasi altra condizione clinica nota per prolungare l'intervallo QTc; una storia di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente rilevante o con insufficienza cardiaca congestizia accompagnata da una ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro; gravidisturbi dell'equilibrio elettrolitico, ad es. ipokaliemia o ipomagnesemia. Pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc (proaritmico). Questi medicinali includono: antiaritmici di classeIA e III; neurolettici, agenti antidepressivi; alcuni antibiotici compresi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni,imidazolo e antimicotici triazolici; alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo); cisapride; flecainide; alcuni antimalarici; metadone.

POSOLOGIA

La terapia deve essere iniziata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV. Posologia. Efavirenz deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5). Per migliorare la tollerabilita' delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso, si raccomanda la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8). Adulti e adolescenti di peso superiore a 40 kg: La dose raccomandata di efavirenz con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI (vedere paragrafo 4.5) e' di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno. Le compresse rivestite con film di efavirenz non sono adatte per bambini che pesino meno di 40 kg. Per questi pazienti sono disponibili le capsule rigide di efavirenz. Aggiustamento della dose: se efavirenz e' co-somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere diminuita del 50%, cioe' a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Se efavirenz e' co-somministrato con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a 50 kg, si puo' considerare un incremento della dose di efavirenz a 800 mg/die (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali. Compromissione renale: le proprieta'farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia, meno dell'1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell'urina, per questo l'impatto dell'insufficienza renale sull'eliminazione di efavirenz e' probabilmenteminimo (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica I pazienti affetti da malattie epatiche lievi possono essere trattati con la loro dose di efavirenz normalmente raccomandata. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l'insorgere di reazioni avverse correlate alla dose, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di efavirenz nei bambini al di sotto dei 3 mesi o con peso inferiore a 3,5 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Si raccomanda di assumere efavirenz a stomaco vuoto. Le elevate concentrazioni di efavirenz osservate dopo la somministrazione di efavirenz con il cibo possono portare ad un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapiadell'HIV, ne' aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente. Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedere paragrafo 5.1). La co-somministrazione di efavirenz con l'associazione fissa in compresse contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non e' raccomandata a meno che non sia necessaria per l'aggiustamento della dose (per esempio, con rifampicina). La co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con efavirenznon e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione divelpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir con efavirenz non e' raccomandata(vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz puo' ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico. La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di estratti di Ginkgo biloba non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Nel prescrivere medicinali in concomitanza con efavirenz, il medico dovra' fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Sebbene sia stato dimostrato che un'efficace soppressione virale con una terapia antiretrovirale riduca in maniera sostanziale il rischio di trasmissione sessuale, non puo' essere escluso un rischio residuo. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l'impiego di uno qualsiasi dei medicinali antiretrovirali a causa diuna sospetta intolleranza, e' necessario prendere in seria considerazione l'interruzione simultanea di tutti i medicinali antiretrovirali. La somministrazione di tutti i medicinali antiretrovirali deve essere ripresa una volta risolti i sintomi dell'intolleranza. Una monoterapiaintermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non e' raccomandata, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti. Eruzione cutanea Negli studi clinici conefavirenz sono state segnalate eruzioni cutanee da lievi a moderate che si risolvono solitamente continuando la terapia. Opportuni antistaminici e/o corticosteroidi possono migliorarne la tollerabilita' e accelerarne la risoluzione. Grave eruzione cutanea associata a pustole, desquamazione umida o ulcerazione e' stata segnalata in meno dell'1% deipazienti trattati con efavirenz. L'incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson e' stata dello 0,1% circa. Nel caso in cui, in un paziente, si verifichino eruzioni cutanee gravi associate a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. In questo caso si dovra' ancheprendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali, per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedereparagrafo 4.8). L'esperienza con efavirenz nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri agenti antiretrovirali della classe NNRTIe' limitata (vedere paragrafo 4.8). Efavirenz non e' raccomandato peri pazienti che hanno avuto una reazione cutanea pericolosa per la vita (per es. sindrome di Stevens-Johnson) mentre assumevano un altro NNRTI. Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse di natura psichiatrica. Pazienti con unastoria di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore dipresentare gravi reazioni avverse di natura psichiatrica. In particolare la depressione grave e' stata piu' comune nei pazienti con storia di depressione. Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania, comportamento psicotico e catatonia. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilita' che questi sintomi siano correlati all'uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8). Sintomi a carico del sistema nervoso: negli studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono state riportate frequentemente reazioni avverse comprese, manon limitate solo a vertigini, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 - 4 settimane. I pazienti devono essere informati che, se si presentano questi sintomi comunemente riscontrati, e' molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti. Convulsioni Nei pazienti adulti e pediatrici trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storiapregressa di convulsioni. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, qualifenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina e' stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni. Eventi epatici: alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica si sono verificate in pazienti senza alcuna preesistente malattia epatica ne' altri fattori di rischio identificabili (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti senza preesistente disfunzione epatica o altri fattori di rischio e' necessario prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici. Prolungamento dell'intervallo QTc: e' stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc con l'uso di efavirenz (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Si devono considerare delle alternative a efavirenz quando co-somministrato con un farmaco con un rischio noto di torsione di punta o quando somministrato a pazienti a piu' alto rischio di torsione di punta. Effetti del cibo: la somministrazione di efavirenz con il cibo puo' aumentare l'esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8).

INTERAZIONI

Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapiadell'HIV, ne' aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente. Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedere paragrafo 5.1). La co-somministrazione di efavirenz con l'associazione fissa in compresse contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non e' raccomandata a meno che non sia necessaria per l'aggiustamento della dose (per esempio, con rifampicina). La co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con efavirenznon e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione divelpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir con efavirenz non e' raccomandata(vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz puo' ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico. La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di estratti di Ginkgo biloba non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Nel prescrivere medicinali in concomitanza con efavirenz, il medico dovra' fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Sebbene sia stato dimostrato che un'efficace soppressione virale con una terapia antiretrovirale riduca in maniera sostanziale il rischio di trasmissione sessuale, non puo' essere escluso un rischio residuo. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l'impiego di uno qualsiasi dei medicinali antiretrovirali a causa diuna sospetta intolleranza, e' necessario prendere in seria considerazione l'interruzione simultanea di tutti i medicinali antiretrovirali. La somministrazione di tutti i medicinali antiretrovirali deve essere ripresa una volta risolti i sintomi dell'intolleranza. Una monoterapiaintermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non e' raccomandata, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti. Eruzione cutanea Negli studi clinici conefavirenz sono state segnalate eruzioni cutanee da lievi a moderate che si risolvono solitamente continuando la terapia. Opportuni antistaminici e/o corticosteroidi possono migliorarne la tollerabilita' e accelerarne la risoluzione. Grave eruzione cutanea associata a pustole, desquamazione umida o ulcerazione e' stata segnalata in meno dell'1% deipazienti trattati con efavirenz. L'incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson e' stata dello 0,1% circa. Nel caso in cui, in un paziente, si verifichino eruzioni cutanee gravi associate a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. In questo caso si dovra' ancheprendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali, per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedereparagrafo 4.8). L'esperienza con efavirenz nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri agenti antiretrovirali della classe NNRTIe' limitata (vedere paragrafo 4.8). Efavirenz non e' raccomandato peri pazienti che hanno avuto una reazione cutanea pericolosa per la vita (per es. sindrome di Stevens-Johnson) mentre assumevano un altro NNRTI. Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse di natura psichiatrica. Pazienti con unastoria di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore dipresentare gravi reazioni avverse di natura psichiatrica. In particolare la depressione grave e' stata piu' comune nei pazienti con storia di depressione. Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania, comportamento psicotico e catatonia. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilita' che questi sintomi siano correlati all'uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8). Sintomi a carico del sistema nervoso: negli studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono state riportate frequentemente reazioni avverse comprese, manon limitate solo a vertigini, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 - 4 settimane. I pazienti devono essere informati che, se si presentano questi sintomi comunemente riscontrati, e' molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti. Convulsioni Nei pazienti adulti e pediatrici trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storiapregressa di convulsioni. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, qualifenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina e' stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni. Eventi epatici: alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica si sono verificate in pazienti senza alcuna preesistente malattia epatica ne' altri fattori di rischio identificabili (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti senza preesistente disfunzione epatica o altri fattori di rischio e' necessario prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici. Prolungamento dell'intervallo QTc: e' stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc con l'uso di efavirenz (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Si devono considerare delle alternative a efavirenz quando co-somministrato con un farmaco con un rischio noto di torsione di punta o quando somministrato a pazienti a piu' alto rischio di torsione di punta. Effetti del cibo: la somministrazione di efavirenz con il cibo puo' aumentare l'esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8).

EFFETTI INDESIDERATI

Efavirenz e' un induttore in vivo di CYP3A4, CYB2B6 e UGT1A1. Altri composti, substrati di questi enzimi, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz. In vitro, efavirenz e' anche un inibitore di CYP3A4. Pertanto, in teoria, efavirenz puo' inizialmente aumentare l'esposizione ai substrati di CYP3A4 e si raccomanda cautela per i substrati di CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.3). Efavirenz puo' essere uninduttore di CYP2C19 e CYP2C9; tuttavia, l'inibizione e' stata osservata anche in vitro e l'effetto netto della co-somministrazione con substrati di tali enzimi non e' chiaro (vedere paragrafo 5.2). L'esposizione a efavirenz puo' essere aumentata quando somministrato in associazione con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo), che inibiscono l'attivita' di CYP3A4 o CYP2B6. Sostanze o preparazioni a base di erbe (ad esempio estratti di Ginkgo biloba e l'Erba di San Giovanni) che inducono questi enzimi possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L'uso concomitantedell'Erba di San Giovanni e' controindicato (vedere paragrafo 4.3). L'uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non e' raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Farmaci che prolungano il QT: Efavirenz e' controinficato con l'uso concomitante di medicinali (che possono causare un prolungamento dell'intervallo QTc e torsioni di punta) come antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e agenti antidepressivi, alcuni antibiotici compresi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, imidazolo, e agenti antimicotici triazolici, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni antimalarici e metadone (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo su pazienti adulti. Controindicazioni per l'uso in associazione: Efavirenz non deveessere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi dellasegale cornuta (per esempio l'ergotamina, la diidroergotamina, l'ergonovina e la metilergonovina), in quanto l'inibizione del loro metabolismo puo' portare ad eventi pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3). Elbasvir/grazoprevir: la co-somministrazione di efavirenz con elbasvir/grazoprevir e' controindicata perche' puo' portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir. Questa perdita e' dovuta a significative riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir causate dall'induzione di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3). Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): la somministrazioneconcomitante di efavirenz ed Erba di San Giovanni o preparazioni fitoterapiche contenenti Erba di San Giovanni e' controindicata. I livelliplasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall'uso concomitante dell'Erba di S. Giovanni a causa dell'induzione di enzimi che metabolizzano il medicinale e/o di proteine di trasporto da parte dell'Erba diS. Giovanni. Se un paziente sta gia' assumendo Erba di S. Giovanni deve interromperne l'assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l'assunzione dell'Erba di S. Giovanni e puo' essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. L'effetto induttore dell'Erba di S. Giovanni puo' persistere per almeno due settimane dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3). Altre interazioni. Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% o 95% sonoriportati in parentesi. Gli studi, se non altrimenti segnalato, sono stati condotti su soggetti sani. Interazioni tra efavirenz ed altri medicinali negli adulti. Antinfettivi. Antivirali per l'hiv. Inibitori delle proteasi (pi). Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo); atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo): la co-somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non e' raccomandata. Se e' richiesta la co- somministrazione di atazanavir con un nnrti, si può considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento della dose di atazanavir e ritonavir, rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in associazione con efavirenz. Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg due volte al giorno*/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) * dosi piu' basse di quelle raccomandate: sono attesi risultati simili con dosi raccomandate: l'associazione di efavirenz con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una cmin sub-ottimale di darunavir. Se efavirenz deve essere usato in associazione con darunavir/ritonavir deve essere utilizzato il regime darunavir/ritonavir 600/ 100 mg due volte al giorno. Questa associazione deve essere usata con cautela. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir. Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno): Per nessuno di questi medicinali e' necessario un aggiustamento della dose. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir. Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz: per nessuno di questi medicinali e' necessario un aggiustamento della dose. Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz: non raccomandata, in quanto si prevede possa essere significativamente diminuita l'esposizione ad entrambi gli inibitori delle proteasi. Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg una volta al giorno): mentre non e' stato stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate. Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno): non e' necessario alcun aggiustamento nella dose di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir. Vedere piu' avanti la sezione relativa a ritonavir. Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzioneorale/efavirenz; lopinavir/ritonavir compresse/efavirenz (400/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno); (500/125 mg due volteal giorno/600 mg una volta al giorno): con efavirenz, considerare un aumento del 33% della dose di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale (4 capsule/?6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule/5 ml due volte al giorno). Bisogna prestare attenzione perche' questo aggiustamento della dose, per alcuni pazienti, potrebbe essere insufficiente. La dose di lopinavir/ritonavir compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando cosomministrata con efavirenz 600 mg una volta al giorno.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile: Vedere sotto e paragrafo 5.3. Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinicadella paziente non richieda questo trattamento. Donne in eta' fertiledevono eseguire test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz. Contraccezione in uomini e donne: devono essere sempre utilizzati contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della prolungata emivita di efavirenz, si raccomanda l'uso di adeguate misure contraccettive nelle 12 settimane successive all'interruzione del trattamento. Gravidanza In tutte le madri esposte nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz (escluse le compresse di associazione a dose fissa contenenti efavirenz) sono stati segnalati sette casi retrospettivi di risultati coerenti con difetti del tubo neurale, incluso meningomiocele. Sono stati segnalati duecasi ulteriori (1 prospettico e 1 retrospettivo), inclusi eventi coerenti con i difetti del tubo neurale, con la compressa di associazione a dose fissa contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. La relazione causale di questi eventi con l'uso di efavirenz non e' stata stabilita, e il denominatore comune non e' noto. Poiche' i difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimanedello sviluppo fetale (quando i tubi neurali si chiudono), questo rischio potenziale riguarda le donne esposte a efavirenz durante il primotrimestre di gravidanza. A partire dal luglio 2013, il Registro delleGravidanze in corso di trattamento con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 904 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, con 766 nascite di bambini nati vivi. In un bambino e' stato riportato un difetto del tubo neurale, e la frequenza e l'andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, cosi' come in controlli HIV negativi. L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale e' compresa tra 0,5 - 1 caso per 1000 nati vivi. Sono stateosservate malformazioni in feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: e' stato dimostrato che efavirenz e' escreto nel latto materno. Le informazioni sugli effetti di efavirenz nei neonati/infanti non sono sufficienti. Il rischio per i neonati non puo' essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con efavirenz. Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV. Fertilita': l'effetto di efavirenz sulla fertilita' di ratti maschi e femmine e' stato valutato solo a dosaggi che hanno raggiunto l'esposizione sistemica al medicinale equivalente o inferiore a quella raggiunta nell'uomo, alle dosi di efavirenz raccomandate. In questi studi, efavirenz non ha compromesso ne' l'accoppiamento ne' la fertilita' dei ratti maschi o femmine (dosi fino a 100mg/kg/bid) e non ha interessato ne' lo sperma ne' la prole dei ratti maschi trattati (dosi fino a 200 mg/bid). La funzione riproduttiva della prole nata da ratti femmina che hanno assunto efavirenz non e' stata influenzata.