EPIVIR OS FL 240ML 10MG/ML Produttore: VIIV HEALTHCARE SRL

DENOMINAZIONE

EPIVIR 10 MG/ML SOLUZIONE ORALE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni ml di soluzione orale contiene 10 mg di lamivudina. Eccipienti con effetto noto: ogni dose da 15 ml contiene 3 g di saccarosio (20% p/v); metile paraidrossibenzoato; propile paraidrossibenzoato. Ogni doseda 15 ml contiene 300 mg di glicole propilenico. Ogni dose da 15 ml contiene 39 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedereparagrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Saccarosio 20% p/v (3 g/15 ml), metile paraidrossibenzoato, propile paraidrossibenzoato, acido citrico anidro, glicole propilenico, sodio citrato, aroma artificiale di fragola, aroma artificiale di banana, acqua depurata.

INDICAZIONI

Epivir e' indicato come componente delle terapie di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virusdell'Immunodeficienza Umana (HIV).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Epivir puo' essere somministrato con o senza cibo. Epivir e' disponibile anche nella formulazione compresse peri pazienti che pesano almeno 14 kg (vedere paragrafo 4.4). I pazientiche cambiano tra lamivudina compresse e lamivudina soluzione orale devono seguire le raccomandazioni sul dosaggio che sono specifiche per la formulazione (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantita' di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2). Adulti, adolescenti e bambini (il cui peso sia di almeno 25 kg): la dose raccomandata di Epivir e' di 300 mg al giorno. Questa puo' essere somministrata sia come 150 mg (15 ml), due volte al giorno, che come 300 mg (30 ml) una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Bambini (con peso inferiore a 25 kg): Bambini da un anno di eta': la dose raccomandata e'0,5 ml/kg (5 mg/kg) due volte al giorno oppure 1 ml/kg (10 mg/kg) unavolta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Bambini da tre mesi ad un anno di eta': la dose raccomandata e' 0,5 ml/kg (5 mg/kg) due volteal giorno. Se un regime di due volte al giorno non e' fattibile, puo'essere preso in considerazione un regime di una volta al giorno (10 mg/kg/die). Si deve tenere presente che i dati dal regime di una volta al giorno sono molto limitati in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Bambini di eta' inferiore a tre mesi: i dati limitatidisponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 5.2). I pazienti che intendono passare dal regime di dosaggio di due volte al giorno al regime di dosaggio di una volta al giorno, devono prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra), circa 12 ore dopo l'ultima dose da due volte al giorno, e poi continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra), ogni 24 ore circa. Se si intende ritornare al regime di due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno circa24 ore dopo l'ultima dose da una volta al giorno. Popolazioni speciali. Anziani: non sono disponibili dati specifici; tuttavia si consigliaparticolare cautela in tale gruppo di eta' a causa dei cambiamenti associati all'eta' stessa, come la diminuzione della funzionalita' renale e l'alterazione dei parametri ematologici. Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate a causa della ridotta clearance. Pertanto la dose deve essere modificata (vedere tabelle). Posologia raccomandata - adulti, adolescenti e bambini (che pesano almeno 25 kg). Clearance della creatinina (ml/min): >= 50; prima dose: 300 mg (30 ml) o150 mg (15 ml); dose di mantenimento: 300 mg (30 ml), una volta al giorno o 150 mg (15 ml), due volte al giorno: clearance della creatinina(ml/min): da 30 a < 50; prima dose: 150 mg (15 ml); dose di mantenimento: 150 mg (15 ml), una volta al giorno. Clearance della creatinina (ml/min): da 15 a < 30; prima dose: 150 mg (15 ml); dose di mantenimento: 100 mg (10 ml), una volta al giorno. Clearance della creatinina (ml/min): da 5 a< 15; prima dose: 150 mg (15 ml); dose di mantenimento: 50 mg (5 ml), una volta al giorno. Clearance della creatinina (ml/min):< 5; prima dose: 50 mg (5 ml); dose di mantenimento: 25 mg (2,5 ml), una volta al giorno. Non vi sono dati sull'uso di lamivudina nei bambini con compromissione renale. Presumendo che la clearance della creatinina e quella di lamivudina siano correlate in maniera simile nei bambini e negli adulti, si raccomanda di ridurre la posologia nei bambini con compromissione renale in base alla loro clearance della creatinina, in maniera proporzionale a come effettuato negli adulti. Epivir 10 mg/ml soluzione orale puo' risultare la formulazione piu' appropriata per ottenere la dose raccomandata nei bambini con compromissione renaledi almeno 3 mesi di eta' e che pesano meno di 25 kg. Posologia raccomandata - bambini di almeno 3 mesi di eta' e che pesano meno di 25 kg. Clearance della creatinina (ml/min): >= 50; prima dose: 10 mg/kg o 5 mg/kg; dose di mantenimento: 10 mg/kg, una volta al giorno o 5 mg/kg, due volte al giorno. Clearance della creatinina (ml/min): da 30 a < 50;prima dose: 5 mg/kg; dose di mantenimento: 5 mg/kg, una volta al giorno. Clearance della creatinina (ml/min): da 15 a < 30; prima dose: 5 mg/kg; dose di mantenimento: 3,3 mg/kg, una volta al giorno. Clearance della creatinina (ml/min): da 5 a< 15; prima dose: 5 mg/kg; dose di mantenimento: 1,6 mg/kg, una volta al giorno. Clearance della creatinina(ml/min): < 5; prima dose: 1,6 mg/kg; dose di mantenimento: 0,9 mg/kg, una volta al giorno. Compromissione epatica: i dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica, da moderata a grave, mostrano che lafarmacocinetica di lamivudina non e' significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. Sulla base di tali dati, non e' necessario un adattamento della posologia nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, se non e' accompagnata da compromissione renale.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C.

AVVERTENZE

Sebbene un'efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non puo' essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione, in accordo con le linee guida nazionali. Epivir non e' raccomandato per l'impiego in monoterapia. Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale, da moderata a grave, l'emivita plasmatica terminale di lamivudina e' aumentata a causa della riduzione della clearance, pertanto la dose deve essere opportunamente modificata (vedere paragrafo 4.2). Terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un elevato tasso di fallimento virologico e di comparsa di resistenza, in fase precoce di trattamento, quando lamivudina veniva associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir, sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, somministrati una volta al giorno. Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con Epivir, o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazionidell'infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con patologie HIV-correlate. Pancreatite: sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non e' chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali, ovvero alla patologia di base da HIV. Il trattamento con Epivir deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di segni clinici, sintomi o anomalie nei valori di laboratorio, che possano essere indicativi di pancreatite. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidicie nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, piu' pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIVnegativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenentizidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Attualmente, non e' noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticaledell'HIV. Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si puo' verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, inalcuni casi vi e' evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste una forte evidenza che lo correli a un qualunque trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Sindrome dariattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV, con deficienzaimmunitaria grave, al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, talireazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jierovecii (spesso indicata come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Sono state anche segnalate malattie autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune), in un contestodi riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato e' piu' variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopol'inizio del trattamento. Malattia epatica: se lamivudina viene impiegata contemporaneamente per il trattamento dell'HIV e dell'HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all'impiego di lamivudina nel trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B. I pazienti con epatite cronica B o C, trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale, sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. La probabilita' di interazioni metaboliche e' bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoche' completa. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg, determina un aumento del 40% dell'esposizione a lamivudina, dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica dilamivudina e' necessaria, a meno che il paziente non abbia una compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di trimetoprim o di sulfametossazolo. Quando e' giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve essere monitorato clinicamente. Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jierovecii (PCP) e della toxoplasmosi. Deve essere tenuta in considerazione la possibilita' di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente quando la principale via di eliminazione e' la secrezione renale attiva, attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio, con trimetoprim. Altri medicinali (per es. ranitidina,cimetidina), sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistemae non hanno mostrato di interagire con lamivudina. Gli analoghi nucleosidici (per es., didanosina), come zidovudina, non sono eliminati tramite questo sistema ed e' improbabile che interagiscano con lamivudina. E' stato osservato un lieve aumento della C max (28%) di zidovudina quando somministrata in associazione a lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. Zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere paragrafo 5.2). A causa della similarita', Epivir non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come emtricitabina. Inoltre, Epivir non deve essere assunto con nessun altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4). In vitro, lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina, portando, in caso di associazione in ambito clinico, ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, l'uso concomitante di lamivudina con cladribina va evitato (vedere paragrafo 4.4). Il metabolismo di lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per es. i PI). La somministrazione concomitante di una soluzione di sorbitolo (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una singola dose di 300 mg di lamivudina soluzione orale, ha determinato diminuzioni dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell'esposizione a lamivudina (AUC infinito) e del 28%, 52% e 55% nella C max di lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Epivir con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio, xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio piu' frequente della carica virale dell'HIV-1 (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Durante la terapia con Epivir, per la malattia da HIV, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (>=1/10), comune (>=1/100 a <1/10), non comune (>=1/1000 a <1/100), raro (>=1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravita' decrescente. Patologie delsistema emolinfopoietico. Non comune: neutropenia ed anemia (entrambetalvolta gravi), trombocitopenia; molto raro: aplasia aspecifica della serie rossa. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto raro: acidosi lattica. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, insonnia; Molto raro: neuropatia periferica (o parestesia). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: tosse, sintomatologia nasale. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea; raro: pancreatite, aumenti dell'amilasi sierica. Patologie epatobiliari. Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT); raro: epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea, alopecia; raro: angioedema.Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, disturbi muscolari; raro: rabdomiolisi. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: stanchezza, malessere, febbre. Durante la terapia antiretrovirale il pesoe i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con infezione da HIV, con grave deficienza immunitaria al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempodi insorgenza segnalato e' piu' variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale dicombinazione (CART). La frequenza di tali casi e' sconosciuta (vedereparagrafo 4.4). Popolazione pediatrica: 1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV, di eta' compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677), 669 dei quali sono stati trattati con abacavir e lamivudina una volta o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Nessun problema di sicurezza aggiuntivo, rispetto agli adulti, e' stato identificato nei soggetti pediatrici sia chericevessero il dosaggio di una volta al giorno che quello di due volte al giorno. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: come regola generale, quando, nelle donne in gravidanza, si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da HIV e, di conseguenza, per la riduzione del rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull'impiego negli animali, cosi' come l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Gli studi nell'animale con lamivudinahanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli,ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Nell'uomo e' stato dimostrato il verificarsi del passaggio di lamivudina attraverso la placenta. Risultati ottenuti da piu' di 1000 casi dopo esposizione dal primo trimestre e piu' di 1000 casi dal secondo e terzo trimestre nelle donne ingravidanza non indicano alcun effetto in termini di malformazione e alivello feto/neonatale. Epivir puo' essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni nell'uomo e'improbabile sulla base di questi dati. Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite che vengono trattate con lamivudinae successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilita' di una ricomparsa dell'epatite a seguito della sospensione di lamivudina. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici, sia in vivo che in vitro, hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di grado variabile. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti, in utero e/o dopo la nascita, agli analoghi nucleosidici (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: dopo somministrazione orale, lamivudina era escreta nel latte materno aconcentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Sulla base di piu' di 200 coppie madre/figlio, in trattamento per l'HIV, nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di eta'. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina somministrata a bambini di eta' inferiore a tre mesi. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Fertilita': studi negli animali hanno dimostrato che lamivudina non ha alcun effetto sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3).