ETHYOL IV INFUS 3FL POLV 500MG Produttore: CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

DENOMINAZIONE

ETHYOL 50 MG/ML POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agente disintossicante per trattamenti citostatici.

PRINCIPI ATTIVI

1 flaconcino da 500 mg di polvere contiene 500 mg di amifostina. Nota: l'amifostina e' espressa su base anidra. Per l'elenco completo deglieccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Non presenti.

INDICAZIONI

Chemioterapia Ethyol e' indicato per ridurre il rischio di infezione correlato a neutropenia (es. febbre neutropenica) dovuta al regime di associazione ciclofosfamide e cisplatino in pazienti in stadio avanzato (FIGO stadio III o IV) di carcinoma ovarico. Ethyol e' indicato per proteggere i pazienti con tumori solidi in stadio avanzato derivanti da cellule non germinali, dalla nefrotossicita' cumulativa del cisplatino e degli schemi terapeutici che lo contengono, dove l'intervallo della dose unitaria sia compreso tra 60 e 120 mg/m^2, insieme ad adeguatemisure di idratazione. Radioterapia Ethyol e' indicato, in associazione alla radioterapia standard frazionata, per proteggere dalla xerostomia acuta e tardiva nei pazienti affetti da tumore testa-collo. Non e'stato stabilito il rapporto rischio/beneficio di Ethyol in associazione con radioterapia ad intensita' modulata.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai composti aminotiolici e all'amifostina. Ethyol non deve essere somministrato a pazienti ipotesi o disidratati.

POSOLOGIA

Modo di somministrazione: somministrazione endovenosa. Precauzioni che devono essere prese prima del maneggiamento e della somministrazionedel medicinale: per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinaleprima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. I prodotti ricostituiti devono essere ispezionati visivamente, prima della somministrazione, quando il contenitore e la soluzione lo permettano, per rilevarela eventuale presenza di particelle o di decolorazione. Non utilizzare se si osserva intorbidamento o precipitato. Ethyol deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapiaoncologica o radioterapia. Posologia. Chemioterapia: nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato che ricevono la terapia di associazione cisplatino e ciclofosfamide, la dose iniziale raccomandata di Ethyol e' di 910 mg/m^2, somministrata in dose singola per infusione della durata di 15 minuti, iniziando entro i 30 minuti precedenti la chemioterapia con farmaci somministrati per infusione breve. Se Ethyol viene somministrato per ridurre la nefrotossicita' associata a cisplatino, la dose di partenza di Ethyol deve essere correlata con la dose e lo schema posologico di cisplatino. Per dosi di cisplatino di 100-120 mg/m^2, la dose di partenza raccomandata di Ethyol e' 910 mg/m^2 somministratacome infusione della durata di 15 minuti, iniziando entro i 30 minutiprecedenti la chemioterapia. Se la dose di cisplatino e' inferiore a 100 mg/m^2, ma superiore o uguale a 60 mg/m^2, la dose di partenza raccomandata di Ethyol e' 740 mg/m^2, somministrata sotto forma di infusione della durata di 15 minuti iniziando entro i 30 minuti precedenti la chemioterapia. Viene riferito che l'infusione della durata di 15 minuti per le dosi di 740-910 mg/m^2 e' meglio tollerata delle infusioni di durata superiore. Tempi di infusione ulteriormente ridotti non sonostati valutati in modo sistematico con i vari regimi chemioterapici. Durante l'infusione di Ethyol deve essere monitorata la pressione arteriosa. L'infusione di Ethyol deve essere interrotta se la pressione arteriosa sistolica diminuisce in modo significativo rispetto ai valori basali come riportato nella seguente tabella: linee guida per l'interruzione dell'infusione di Ethyol a causa della diminuzione della pressione sistolica. INSERIRE TABELLA Se la pressione arteriosa ritorna allanorma entro 5 minuti e se il paziente e' asintomatico, e' possibile continuare l'infusione e somministrare l'intera dose di Ethyol. Se non si puo' procedere alla somministrazione dell'intera dose, la dose di Ethyol per i cicli chemioterapici successivi deve essere ridotta del 20% circa. Per esempio, la dose di 910 mg/m^2 dovrebbe essere ridotta a 740 mg/m^2. Radioterapia: se Ethyol viene utilizzato per la protezionedalla tossicita' associata alla radioterapia, la dose raccomandata e'di 200 mg/m^2 somministrata giornalmente per infusione endovenosa della durata di 3 minuti iniziando entro 15-30 minuti prima della radioterapia standard frazionata. La pressione sanguigna deve essere misurataprima e dopo l'infusione (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Ethyol nei bambini non sono state stabilite, pertanto l'uso di Ethyol non e' raccomandato nella popolazione pediatrica. Popolazione anziana: la necessita'di adeguamenti del dosaggio nella popolazione anziana non e' stata studiata, pertanto l'uso di Ethyol non e' raccomandato in questi pazienti. Compromissione renale ed epatica: non ci sono dati disponibili, l'uso non e' raccomandato.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore ai 25 gradi C. Soluzione ricostituita. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Ipotensione (vedere paragrafo 4.8): i pazienti devono essere adeguatamente idratati prima dell'infusione di Ethyol e mantenuti in posizionesupina nel corso dell'infusione della soluzione ricostituita di Ethyol. Se si manifesta ipotensione, i pazienti devono essere posti nella posizione di Trendelenburg e va loro somministrata soluzione fisiologica in infusione. Tuttavia ipotensione si puo' presentare durante o appena dopo l'infusione di Ethyol nonostante l'adeguata idratazione e la posizione del paziente. Prima di iniziare la chemioterapia, e' importante che l'infusione della dose consigliata di Ethyol (740-910 mg/m^2) venga somministrata in 15 minuti. Il protrarsi della somministrazione di Ethyol e' associato ad una incidenza piu' elevata di effetti indesiderati. Linee guida per l'interruzione e la ripresa della somministrazione di Ethyol nel caso di episodio di ipotensione vengono riportate nel paragrafo 4.2. Se attuabile sotto il profilo medico, prima della chemioterapia una eventuale terapia antiipertensiva deve essere interrotta 24 ore prima della somministrazione di Ethyol. Deve essere posta attenzione nel monitorare e gestire la pressione sanguigna di questi pazienti durante e dopo il trattamento. I pazienti in trattamento con Ethyol e chemio- o radioterapia e terapia anti-ipertensiva concomitante, oltre che i pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari preesistenti, quali ischemia, aritmie, insufficienza cardiaca o una storia di ictus o attacchi ischemici transitori, devono essere monitorati attentamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Reazioni cutanee gravi (vedere sezione 4.8). Durante la somministrazione di Ethyol sono state riportate raramente reazioni cutanee gravi che hanno richiesto il ricovero in ospedale e l'interruzione del trattamento. Queste reazioni cutanee, che sono state talvolta fatali, includono casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, tossidermia, formazione di bolle su base tossica e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). La maggior parte dei casi si e' verificata in pazienti a cui e' stato somministrato Ethyol come radioprotettivo e si e' manifestata dopo 10 giorni o piu' di somministrazione di Ethyol. La valutazione cutanea del paziente prima di ogni somministrazione di Ethyol deve essere eseguita con particolare attenzione allo sviluppo di quanto segue: qualsiasi rash che interessi le labbra o le mucose non imputabile ad altra eziologia (ad esempio mucositi da radioterapia, herpes simplex, etc), lesioni eritematose, edematose, o bollose sui palmi delle mani o sulla pianta dei piedi e/o altre reazioni cutanee sul busto (fronte, dorso, addome), reazioni cutanee associate a febbre o altri sintomi costituzionali. Le reazionicutanee devono essere chiaramente distinte dalla dermatite indotta daradioterapia e dalle reazioni cutanee correlate ad una eziologia alternativa. Se si manifestano reazioni cutanee lontano dal sito di iniezione o al di fuori del raggio della radiazione senza una eziologia riconosciuta, la somministrazione di Ethyol deve essere sospesa e si deve considerare un consulto dermatologico e una biopsia per classificare la reazione. La reazione cutanea deve essere trattata in modo sintomatico. La ripresa della somministrazione di Ethyol deve essere a discrezione del clinico sulla base della valutazione medica e di un'appropriata consulenza dermatologica. La somministrazione di Ethyol deve essere definitivamente sospesa per qualsiasi reazione cutanea classificata come eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, o dermatite esfoliativa e per ogni reazione cutanea associata a febbre o ad ogni altro sintomo costituzionale non imputabile a nessun'altra eziologia. Gli operatori sanitari devono prestare attenzione ad evitare il contatto del prodotto con la pelle o le membrane mucose a causa del rischio di reazioni cutanee, quali l'orticaria. Reazioni per ipersensibilita' gravi (vedere paragrafo 4.3 e 4.8): come riportato al paragrafo 4.3, Ethyol e' controindicato per i pazienti con ipersensibilita' all'amifostina o ai composti aminotiolici. Poiche' l'amifostina puo' causare gravi reazioni di ipersensibilita', fra cui gravi reazioni cutanee, procedere con cautela dal momento che potrebbero sussistere maggiori rischi di reazioni crociate fra i composti tiolici. Insufficienza renale / ipocalcemia (vedere paragrafo 4.8): durante la terapia con Ethyol, speciale attenzione deve essere posta alla funzionerenale di pazienti con noti fattori di rischio per l'insufficienza renale, quali vomito, disidratazione, ipotensione grave, uso di chemioterapia nefrotossica o eta' avanzata. Sebbene le segnalazioni di ipocalcemia clinicamente rilevante siano rare, i livelli sierici di calcio devono essere monitorati nei soggetti a rischio di ipocalcemia, come nelcaso di pazienti affetti da sindrome nefrosica o pazienti riceventi dosi multiple di Ethyol. Se necessario, si devono somministrare gli opportuni supplementi di calcio. Cautela e' necessaria durante il trattamento dei pazienti che ricevono farmaci ipocalcemizzanti. Convulsioni (vedere paragrafo 4.8): raramente sono state riportate convulsioni in corso di trattamento con Ethyol. Attenzione deve essere posta durante il trattamento di pazienti che ricevono altri farmaci potenzialmente convulsivanti. Emesi (vedere paragrafo 4.8): si raccomanda la somministrazione di un regime antiemetico comprendente desametasone 20 mg e.v. ed un antagonista dei recettori 5-HT3 prima ed in concomitanza con Ethyol alle dosi consigliate per la chemioterapia (740 - 910 mg/m^2 di Ethyol) specialmente quando utilizzato con chemioterapici altamente emetogeni come il cisplatino. Quando Ethyol viene somministrato con farmacichemioterapici altamente emetogeni, e' necessario monitorare attentamente il bilancio idrico del paziente. Alle dosi consigliate per la radioterapia (200 mg/m^2 per frazioni di 2 Gy) e' raccomandato l'uso profilattico di antiemetici. Ulteriori informazioni: prima di iniziare la radioterapia, Ethyol deve essere somministrato alla dose raccomandata (200 mg/m^2 per frazioni di 2 Gy) in un periodo di tempo di 3 minuti. Ethyol non e' indicato quando le ghiandole parotidee sono escluse dal campo di radiazione. Esistono dati limitati relativi all'uso consecutivo di Ethyol in regimi chemioterapici con cisplatino o agenti alchilanti (al dosaggio di Ethyol di 910 mg/m^2) e radioterapia (al dosaggio di Ethyol di 200 mg/m^2). Non sono disponibili dati per supportare l'efficacia a lungo termine dell'amifostina nei confronti dei tumori secondari, della fibrosi tardiva e della tossicita' cutanea tardiva.

INTERAZIONI

Sono disponibili solo pochi dati dagli studi di interazione. La rapida clearance plasmatica di amifostina minimizza il rischio di interazioni tra amifostina stessa ed altri farmaci. Deve essere prestata particolare attenzione in caso di somministrazione contemporanea di Ethyol con farmaci antiipertensivi o con altri farmaci che possano accentuare l'ipotensione. Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con altri medicinali in pazienti che ricevono Ethyol associato a radioterapia.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse che sono state segnalate con maggiore frequenza sono nausea, vomito e ipotensione transitoria. Ethyol ha incrementato l'incidenza di nausea/vomito di grado lieve o moderato il giorno 1 della chemioterapia e questo e' stato di solito temporaneamente associato alla somministrazione di Ethyol. Ethyol non aumenta l'incidenza di nausea e vomito ritardati indotti dalla chemioterapia a base di cisplatino. L'ipotensione e' solitamente di breve durata e strettamente associata alla somministrazione di Ethyol, ma puo' persistere o manifestarsi a distanza di ore dalla somministrazione. In alcuni casi, l'infusione deve essere terminata in anticipo a causa di una diminuzione della pressione sanguigna sistolica troppo pronunciata (vedere paragrafo 4.2). L'ipotensione puo' essere trattata con la somministrazione di fluidi eil controllo della postura (vedere paragrafo 4.4). Piressia e brividipossono verificarsi durante o entro qualche ora dopo la somministrazione di Ethyol. Di seguito sono elencati, per sistema corporeo, organo e frequenza assoluta, gli eventi avversi ritenuti almeno possibilmentecorrelati al trattamento. La frequenza e' definita come molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100 < 1/10), non comune (>= 1/1000 < 1/100), rara (>= 1/10.000 < 1/1000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). La frequenza degli eventi avversi riportati negli studi clinici (tabella sottostante) si basa sulle segnalazioni riportate in 342 pazienti arruolati. Frequenza degli effetti indesiderati negli studi clinici ^1. Patologie cardiache. Comune: aritmia. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, vomito; comune: singhiozzo. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia, brividi, malessere. Disturbi del metabolismo. Comune: ipocalcemia. Patologie del sistema nervoso. Comune: sonnolenza, capogiri, sincope (perditadi coscienza). Patologie respiratorie. Molto comune: starnuti. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo^2. Comune: rash (fra cui eruzioni cutanee generalizzate), eritema, eruzioni cutanee maculari (o maculopapulose), dermatite; non comune: eritema multiforme. Patologie vascolari. Molto comune: ipotensione, rossore; comune: ipertensione^2. ^1 Inclusi i due studi randomizzati di Fase III in pazienti con tumore ovarico (WR-0001) e in pazienti con tumore testa-collo (WR-0038) ^2Fare riferimento alla descrizione delle reazioni avverse selezionate. La frequenza degli eventi avversi nel periodo successivo alla commercializzazione e' basata su rapporti di farmacovigilanza ricevuti da oltre 100.000 pazienti stimati in trattamento con Ethyol. Gli eventi avversi riportati durante gli studi clinici non sono ripetuti nella tabella sottostante che riassume la frequenza di eventi avversi basati sui rapporti di farmacovigilanza. Frequenza degli effetti indesiderati basata sui rapporti di farmacovigilanza. Patologie cardiache. Raro: fibrillazione/flutter atriale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia; moltoraro: ischemia miocardica^1, infarto miocardico, arresto cardiaco, bradicardia. Patologie gastrointestinali. Raro: diarrea. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Raro: dolore toracico disagio; molto raro: toracico; non noto: reazioni al sito di iniezione (inclusi rash/eritema, prurito, orticaria, dolore, infiammazione, ecchimosi e gonfiore localizzato). Disturbi del sistema immunitario^1. Raro: ipersensibilità, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi. Patologie del sistema nervoso. Raro: convulsioni. Patologie dell'occhio. Non noto: diplopia, visione offuscata^3. Patologie respiratorie. Raro: dispnea, apnea, ipossia; molto raro: arresto respiratorio. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo^2. Raro: orticaria,sindrome di stevens- johnson, necrolisi epidermica tossica, prurito; molto raro: dermatite esfoliativa, tossidermia ed dermatite bollosa; non noto: reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (dress). Patologie renali e vie urinarie. Raro: insufficienza renale. ^1 Gravi eventi di ischemia miocardica sono stati di solito riportati nell'ambito degli episodi ipotensivi. ^2Fare riferimento alla descrizione delle reazioni avverse selezionate. ^3Questi eventi avversi sono stati segnalati nel quadro di reazioni correlate all'infusione di amifostinae sono di natura transitoria. DESCRIZIONI DI REAZIONI AVVERSE SELEZIONATE. Manifestazioni cutanee (vedere paragrafo 4.). Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, in qualche caso fatali, includenti eritema multiforme e, in rari casi, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nel numero limitato di pazienti inclusi negli studi clinici, la frequenza e': comune in pazienti sottoposti con radioterapia [105 casi su 10.000 pazienti]; rara in pazienti sottoposti a chemioterapia [7 casi su 10.000 pazienti]. Nel periodo successivo alla commercializzazione, la frequenza di reazioni cutanee gravi segnalate con Ethyol e': rara in pazienti sottoposti a radioterapia; molto rara in pazienti sottoposti a chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Un'ipersensibilita' cutanea grave puo' svilupparsi dopo diverse settimane dall'inizio della somministrazione di Ethyol. Ipersensibilita' grave e reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4): con l'uso di Ethyol sono stateriportate una grave ipersensibilita' e gravi reazioni anafilattiche. La maggior parte dei casi si sono manifestati con sintomi non specifici includenti edema laringeo, brividi, irrigidimenti, dolore al torace ed eruzioni cutanee. Raramente sono state riportate reazioni anafilattoidi, le cui manifestazioni possono includere dispnea, ipotensione, orticaria e raramente arresto cardiaco. Ipertensione (vedere paragrafo 4.4) Se fattibile sotto il profilo medico, prima della chemioterapia dovrebbe essere interrotta la terapia anti-ipertensiva, 24 ore prima della somministrazione di Ethyol. Si dovrebbe procedere con il monitoraggio e la gestione della pressione sanguigna di tali pazienti durante e dopo il trattamento, poiche' potrebbero verificarsi ipertensioni transienti o l'aggravarsi di ipertensioni gia' esistente, a causa di idratazioni intravenose, dell'interruzione di farmaci anti-ipertensivi e altro. Segnalazione delle reazioni avverse sospette: la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-re azione-avversa.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza e potenziale stato di gravidanza: non vi sono dati sufficienti relativi all'uso di Ethyol in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato embriotossicita' (vedere paragrafo 5.3). Poiche' questo farmaco viene somministrato in associazione ad agenti con dimostrata attivita' teratogena, questa terapia non e' raccomandata durante una gravidanza e in donne potenzialmente fertili che non fannouso di contraccettivi. Allattamento: non sono disponibili dati relativi all'escrezione di amifostina o dei suoi metaboliti nel latte materno. Non si puo' escludere un rischio per i neonati/bambini. Inoltre, quando Ethyol e' somministrato in concomitanza con farmaci noti come teratogeni o mutageni, si raccomanda di interrompere l'allattamento primadi iniziare la terapia con Ethyol. Fertilita': studi negli animali hanno mostrato una degenerazione bilaterale dell'epitelio germinale dei testicoli e ipospermia bilaterale negli epididimi (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l'uomo e' sconosciuto.