FENITOINA HIK IV5F 5ML 250MG Produttore: HIKMA FARMACEUTICA S.A.

DENOMINAZIONE

FENITOINA HIKMA 50 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni ml di soluzione contiene 50 mg di fenitoina sodica, equivalenti a 46 mg di fenitoina. Ogni fiala da 5 ml contiene 250 mg di fenitoina sodica, equivalenti a 230 mg di fenitoina. Eccipienti con effetto noto. Ogni fiala da 5 ml contiene: etanolo (394 mg), glicole propilenico (2072 mg), sodio (0,517 mg-0,776 mg). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Propilene glicole, etanolo (96%), sodio idrossido (per regolare il pH), acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Stato di male epilettico e crisi convulsive; profilassi delle convulsioni che si manifestano in occasione di interventi neurochirurgici. N.B. Fenitoina Hikma non e' efficace nello stato di male epilettico non convulsivo o per la profilassi e il trattamento delle convulsioni febbrili.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Fenitoina Hikma e' controindicata in pazienti che sono ipersensibili alla fenitoina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o ad altre idantoine. La somministrazione intra-arteriosa deve essere evitata a causa dell'elevato pH della preparazione. Dato il suo effetto sull'automaticita' ventricolare, la fenitoina e' controindicata in caso di bradicardia sinusale, blocco seno-atriale e blocco AV di secondo e terzo grado e in pazienti con sindrome di Adams-Stokes. La co-somministrazione di fenitoina e' controindicata con delavirdina acausa della potenziale perdita di risposta virologica e della possibile resistenza alla delavirdina o alla classe degli inibitori della trascrittasi inversa non nucleotidici. Non somministrare Fenitoina Hikma:se il paziente presenta un danno grave alle cellule ematiche e al midollo osseo; nei primi tre mesi dopo un infarto miocardico e in caso diuna ridotta gittata cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra < 35%).

POSOLOGIA

Istruzioni di dosaggio: l'ambito terapeutico della concentrazione plasmatica e' generalmente compreso tra 10 e 20 microgrammi/ml di fenitoina; concentrazioni superiori a 25 microgrammi/ml di fenitoina possono rientrare nell'ambito tossico. Stato epilettico e serie di convulsioni: sono essenziali il monitoraggio continuo dell'ECG, della pressione arteriosa e dello stato neurologico e la determinazione regolare delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Inoltre, si raccomanda di tenere a disposizione le attrezzature necessarie per la rianimazione. Adulti e adolescenti sopra i 12 anni di eta': la dose iniziale e' di 1 fiala di Fenitoina Hikma (equivalente a 230 mg di fenitoina), somministrata con una velocita' massima di 0,5 ml/min (equivalente a 23 mg di fenitoina al minuto). Se le convulsioni non si arrestano dopo 20-30 minuti, la dose puo' essere ripetuta. Se le convulsioni si arrestano, puo'essere somministrata una dose di 1 fiala di Fenitoina Hikma (equivalente a 230 mg di fenitoina) ogni 1,5-6 ore fino a una dose massima giornaliera di 17 mg/kg di peso corporeo (o 6 fiale - equivalenti a 1380 mg di fenitoina), per ottenere una rapida saturazione. Dose massima giornaliera di 17 mg/kg di peso corporeo. Peso corporeo: 41 kg; fiale: 3;fenitoina: 690 mg. Peso corporeo: 54 kg; fiale: 4; fenitoina: 920 mg.Peso corporeo: 68 kg; fiale: 5; fenitoina: 1150 mg. Peso corporeo: 81kg; fiale: 6; fenitoina: 1380 mg. Bambini fino ai 12 anni di eta': ilgiorno 1, la dose massima giornaliera e' di 30 mg/kg di peso corporeo, il giorno 2 e' di 20 mg/kg di peso corporeo, il giorno 3 e' di 10 mg/kg di peso corporeo. La velocita' massima di iniezione e' di 1 mg/kg di peso corporeo al minuto. Giorno 1: dose massima giornaliera di 30 mg/kg di peso corporeo. Peso corporeo: 8 kg; fiale: 1; fenitoina: 230 mg. Peso corporeo: 15 kg; fiale: 2; fenitoina: 460 mg. Peso corporeo: 23 kg; fiale: 3; fenitoina: 690 mg. Peso corporeo: 31 kg; fiale: 4; fenitoina: 920 mg. Peso corporeo: 38 kg; fiale: 5; fenitoina: 1150 mg. Peso corporeo: 46 kg; fiale: 6; fenitoina: 1380 mg. Giorno 2: dose massima giornaliera di 20 mg/kg di peso corporeo. Peso corporeo: 12 kg; fiale: 1; fenitoina: 230 mg. Peso corporeo: 23 kg; fiale: 2; fenitoina: 460 mg. Peso corporeo: 35 kg; fiale: 3; fenitoina: 690 mg. Peso corporeo: 46 kg; fiale: 4; fenitoina: 920 mg. Giorno 3: dose massima giornaliera di 10 mg/kg di peso corporeo. Peso corporeo: 23 kg; fiale: 1; fenitoina: 230 mg. Peso corporeo: 46 kg; fiale: 2; fenitoina: 460 mg. Profilassi delle convulsioni: gli adulti e gli adolescenti sopra i 12 annidi eta' ricevono ogni giorno da 1 a 2 fiale di Fenitoina Hikma (equivalenti a 230-460 mg di fenitoina) a una velocita' massima di iniezionedi 0,5 ml/min (equivalenti a 23 mg di fenitoina al minuto). I bambinifino ai 12 anni di eta' ricevono 5-6 mg/kg di peso corporeo. La velocita' di iniezione viene ridotta in base al peso e all'eta' del bambino. Dose giornaliera di 5 mg/kg di peso corporeo. Peso corporeo: 9 kg; 1ml; fenitoina: 46 mg. Peso corporeo: 18 kg; 2 ml; fenitoina: 92 mg. Peso corporeo: 28 kg; 3 ml; fenitoina: 138 mg. Peso corporeo: 37 kg; 4 ml; fenitoina: 184 mg. Peso corporeo: 46 kg; 5 ml; fenitoina: 230 mg. Dose giornaliera di 6 mg/kg di peso corporeo. Peso corporeo: 8 kg; 1 ml; fenitoina: 46 mg. Peso corporeo: 15 kg; 2 ml; fenitoina: 92 mg. Peso corporeo: 23 kg; 3 ml; fenitoina: 138 mg. Peso corporeo: 31 kg; 4 ml; fenitoina: 184 mg. Peso corporeo: 38 kg; 5 ml; fenitoina: 230 mg. Peso corporeo: 46 kg; 6 ml; fenitoina: 276 mg. Durata della somministrazione: la durata della somministrazione dipende dalla patologia di basee dal decorso della malattia. Se il medicinale e' ben tollerato, puo'essere usato a tempo indeterminato. Passaggio a un altro preparato: per via dell'intervallo terapeutico relativamente ristretto e della diversa biodisponibilita' delle numerose preparazioni farmaceutiche, le concentrazioni plasmatiche di fenitoina devono essere sottoposte a stretto monitoraggio in caso di passaggio da una preparazione contenente fenitoina a un'altra. Se la dose rimane invariata, il raggiungimento dello stato stazionario (concentrazione plasmatica costante) e' previstodopo 5-14 giorni. Dopo il passaggio a una formulazione orale, si raccomanda un monitoraggio mensile nei primi tre mesi e, successivamente, un monitoraggio semestrale. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina, dell'emocromo, degli enzimi epatici (GOT, GPT, gamma-GT), della fosfatasi alcalina e, nei bambini, anche della funzionalita' tiroidea. Pertanto, se possibile, la dose dovrebbe essere ridotta gradualmente e il nuovo medicinale antiepilettico dovrebbe essere somministrato inizialmente a dosi basse, da aumentare gradualmente. L'interruzione improvvisa della somministrazione di FenitoinaHikma puo' aumentare la frequenza di convulsioni o indurre uno stato di male epilettico. Ulteriori informazioni per popolazioni particolari. Pazienti con insufficienza renale/epatica: non vi sono indicazioni relative a un adattamento posologico in questa categoria di pazienti; tuttavia, si usi cautela nei pazienti con patologie renali ed epatiche (vedere paragrafo 4.4). L'insufficienza renale ed epatica richiedono un attento monitoraggio. Fenitoina Hikma deve essere usata con cautela in pazienti con ipoproteinemia, poiche' un ridotto legame alle proteine plasmatiche puo' portare ad un aumento della frazione di fenitoina libera (senza aumentare la concentrazione totale serica di fenitoina). L'aumento della frazione di fenitoina libera puo' aumentare il rischiodi disturbi del sistema nervoso. Anziani (oltre i 65 anni): come per gli adulti; tuttavia, le complicanze possono verificarsi piu' facilmente nei pazienti anziani. Neonati: e' stato dimostrato che nei neonati l'assorbimento della fenitoina dopo somministrazione orale non e' attendibile. Fenitoina Hikma deve essere iniettata lentamente per via endovenosa, a una velocita' di 1-3 mg/kg/min alla dose di 15-20 mg/kg. In tal modo, si ottengono normalmente concentrazioni sieriche di fenitoina comprese nel range terapeutico generalmente accettato di 10-20 mg/l.Popolazione pediatrica: come per gli adulti. I bambini tendono a metabolizzare la fenitoina piu' rapidamente degli adulti. Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione per la determinazione del regime posologico; pertanto, il monitoraggio dei livelli sierici e' particolarmente utile in questi casi. Modo di somministrazione: la soluzione iniettabile e' destinata al solo uso endovenoso in quanto, dopo somministrazione intramuscolare, l'assorbimento e' ritardato e incerto. FenitoinaHikma deve essere iniettato lentamente direttamente in una grossa vena mediante un ago di grosso calibro o un catetere endovenoso.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Fenitoina Hikma non deve essere usata in caso di: insufficienza cardiaca; funzionalita' polmonare alterata; grave ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mm Hg); bradicardia (meno di 50 battiti al minuto); blocco seno-artiale e blocco AV di grado I; fibrillazione atrialee flutter atriale. Generale: negli adulti la somministrazione endovenosa non deve superare i 50 mg al minuto. Nei neonati il farmaco deve essere somministrato ad una velocita' di 1-3 mg/kg/min. Fenitoina Hikmanon e' efficace per gli attacchi di assenza (piccolo male). Se sono presenti contemporaneamente attacchi tonico-clonici (grande male) ed assenza (piccolo male), e' necessaria una terapia farmacologica combinata. Fenitoina Hikma non e' indicata per le crisi epilettiche causate daipoglicemia o altre cause metaboliche. I segnali piu' evidenti di tossicita' associata all'uso endovenoso di questo farmaco sono collasso cardiocircolatorio e/o depressione del sistema nervoso centrale. Gravi reazioni cardiotossiche e fatalita' dovute a depressione della conduzione atriale e ventricolare e a fibrillazione ventricolare, arresto respiratorio ed attacchi epilettici tonici sono stati segnalati in particolare nella popolazione anziana o nei pazienti gravemente malati, se la preparazione e' somministrata troppo rapidamente o in eccesso. L'ipotensione generalmente si verifica quando il farmaco viene somministrato rapidamente tramite via endovenosa. Irritazione dei tessuti molli e infiammazione si sono verificate nel sito dell'iniezione con e senza stravaso di fenitoina endovenosa. L'irritazione dei tessuti molli puo' variare da leggera dolenzia a necrosi estesa, desquamazione ed in raricasi ha portato ad amputazione. L'iniezione sottocutanea o perivascolare deve essere evitata a causa dell'elevata natura alcalina della soluzione. Fenitoina Hikma endovenosa deve essere usata con cautela nei pazienti con ipotensione e grave insufficienza miocardica. La via di somministrazione intramuscolare non e' raccomandata per il trattamento dello stato epilettico a causa del lento assorbimento. I livelli sericidi fenitoina nell'intervallo terapeutico non possono essere raggiuntirapidamente tramite questa via. Fenitoina Hikma puo' precipitare o aggravare gli attacchi di assenza e le convulsioni miocloniche. I farmaci antiepilettici non devono essere interrotti improvvisamente a causa della possibilita' di aumento della frequenza degli attacchi, compresolo stato epilettico. Quando, a giudizio del medico, emerge la necessita' di riduzione del dosaggio, interruzione o sostituzione con un farmaco antiepilettico alternativo, questo deve avvenire in modo graduale.Comunque in caso di reazione allergica o ipersensibilita', la rapida sostituzione con una terapia alternativa puo' rendersi necessaria. In questo caso la terapia alternativa deve essere un farmaco antiepilettico non appartenente alla classe chimica delle idantoine. L'assunzione alcolica acuta puo' aumentare i livelli serici di fenitoina mentre l'uso cronico di alcol puo' ridurre i livelli serici. Le preparazioni erboristiche contenenti l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) nondevono essere usate mentre si assume fenitoina a causa del rischio diriduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici difenitoina (vedere paragrafo 4.5). Fenitoina Hikma e' ampiamente legata alle proteine ed estensivamente metabolizzata nel fegato. Il dosaggio di mantenimento ridotto per prevenire l'accumulo e la tossicita' puo' quindi essere necessario in pazienti con funzionalita' epatica compromessa. Dove il legame con le proteine e' ridotto, come nell'uremia, ilivelli totali di fenitoina nel siero saranno ridotti conseguentemente. Comunque, e' improbabile che sia alterata la concentrazione di farmaco libero farmacologicamente attiva. Di conseguenza, in queste circostanze un controllo terapeutico puo' essere raggiunto con livelli di fenitoina totale al di sotto del normale intervallo di 10-20 mg/l. Il dosaggio non deve superare il minimo necessario per controllare le convulsioni. Studi caso-controllo di associazione genome-wide (genome-wide association studies) in pazienti taiwanesi, giapponesi, malesi e tailandesi hanno identificato nei portatori della variante CYP2C9*3, con funzionalita' ridotta, un aumento del rischio di gravi reazioni avverse cutanee (SCARs). Metabolismo di CYP2C9: la fenitoina e' metabolizzata dall'enzima CYP450 CYP2C9. I pazienti portatori delle varianti CYP2C9*2 o CYP2C9*3, con funzionalita' ridotta (metabolizzatori intermedi o lenti dei substrati di CYP2C9), possono essere esposti al rischio di unaumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con conseguente tossicita'. Nei pazienti noti per essere portatori degli alleli CYP2C9*2 o *3, con funzionalita' ridotta, si consiglia un attento monitoraggio della risposta clinica e potra' essere necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Suicidio: ideazione e comportamenti suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con sostanzeantiepilettiche in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati verso placebo condotti con farmaci antiepilettici hanno inoltre mostrato un leggero aumento di rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di questo rischio e' sconosciuto e i dati disponibili non escludono la possibilita' di un aumentato rischio per fenitoina sodica. Quindi i pazienti dovrebbero essere monitorati in relazione a segnali di ideazione e comportamenti suicidari e dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. Ai pazienti (e a coloro i quali si prendono cura dei pazienti) dovrebbe essere raccomandato di chiedere un parere medico nel caso in cui segnali di ideazione o comportamento suicidari dovessero emergere. Effetto cardiovascolare: gravi reazioni cardiovascolari e fatalita' sono state segnalate con depressione atriale e ventricolare e fibrillazione ventricolare. Complicazioni gravi sono piu' comunemente riscontrate negli anziani o nei pazienti gravemente malati. Tossicita' Locale (inclusa Purple Glove Syndrome): irritazione dei tessuti molli ed infiammazione si sono verificati al sito dell'iniezione con e senza stravasodi fenitoina endovenosa. Edema, scolorimento e dolore distale dal sito dell'iniezione (descritta come "purple glove syndrome") sono stati segnalati a seguito di iniezione endovenosa periferica di fenitoina. L'irritazione dei tessuti molli puo' variare da leggera dolenzia a necrosi estesa e desquamazione della cute. La sindrome puo' non svilupparsiper diversi giorni dopo l'iniezione. Sebbene la risoluzione dei sintomi possa essere spontanea, si sono verificate necrosi della cute e ischemia agli arti e hanno richiesto interventi come fasciotomie, innestidi cute ed, in rari casi, amputazione.

INTERAZIONI

Interazioni con i farmaci: la fenitoina e' ampiamente legata alle proteine plasmatiche sieriche ed e' soggetta ad uno spiazzamento competitivo. La fenitoina e' metabolizzata dagli enzimi CYP2C9 e CYP2C19 del citocromo epatico CYP P450 ed e' particolarmente suscettibile ad interazioni farmacoinibitorie dal momento che e' soggetto a metabolismo saturabile. L'inibizione del metabolismo puo' produrre aumenti significativi nelle concentrazioni di fenitoina circolante ed aumentare il rischio di tossicita' da farmaco. La fenitoina e' un potente induttore deglienzimi farmacometabolizzanti epatici e puo' ridurre i livelli di farmaci metabolizzati da questi enzimi. La somministrazione concomitante di fenitoina e valproato e' stata associata a un aumento del rischio diiperammoniemia associata a valproato. I pazienti trattati contemporaneamente con questi due farmaci devono essere monitorati per rilevare l'eventuale presenza di segni e sintomi di iperammoniemia. Ci sono molti farmaci che possono aumentare o diminuire i livelli di fenitoina nelsiero o che la fenitoina puo' influenzare. La determinazione dei livelli serici di fenitoina e' particolarmente utile quando si sospettano delle possibili interazioni tra farmaci. Le interazioni tra farmaci che si verificano piu' comunemente sono elencate di seguito. Farmaci chepossono aumentare i livelli di fenitoina nel siero: il seguente elenco riassume le classi di farmaci che possono potenzialmente aumentare ilivelli di fenitoina nal siero. Farmaci che possono aumentare i livelli di fenitoina nel siero. Alcool (assunzione acuta); analgesici/anti-infiammatori: azapropazone, fenilbutazone, salicilati. Anestetici: alotano. Agenti antibatterici: cloramfenicolo, ertromicina, isoniazide, sulfadiazina, sulfametizolo, sulfametossazolo- trimetoprim, sulfafenazolo, sulfisossazolo, sulfonamidi. Anticonvulsivanti: felbamato, oxcarbazepina, sodio valproato, succinimidi, topiramato. Agenti antifungini: amfotericina B, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, miconazolo, voriconazolo. Agenti antineoplastici: fluorouracile, capecitabina. Benzodiazepine/ agenti psicotropici: clordiazepossido, diazepam, disulfiram, metilfenidato, trazodone, viloxazine. Calcio-antagonisti/agenti cardiovascolari: amiodarone, dicumarolo, diltiazem, nifedipina, ticlopidina. H2-antagonisti: cimetidina. Inibitori della HMG-CoA reduttasi: fluvastatina. Ormoni: estrogeni. Farmaci immunosoppressori: tacrolimus. Ipoglicemizzanti orali: tolbutamide. Inibitori della pompa protonica: omeprazolo. Inibitori del re-uptake della serotonina: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina. Farmaci che possono ridurre i livelli di fenitoinanel siero: il seguente elenco riassume le classi di farmaci che potenzialmente possono ridurre i livelli di fenitoina nel siero. Farmaci che possono ridurre i livelli di fenitoina nel siero. Alcool (assunzionecronica); agenti antibatterici: rifampicina, ciprofloxacina. Anticonvulsivanti: vigabatrin. Agenti antineoplastici: bleomicina, carboplatino, cisplatino, doxorubicina, methotrexato. Antiretrovirali: fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir. Broncodilatori: teofillina. Agenti cardiovascolari: reserpina. Acido folico: acido folico. Agenti iperglicemizzanti: diazossido. Erba di San Giovanni: erba di San Giovanni. I livellisierici di fenitoina possono essere ridotti dall'uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti Erba di San Giovanni (Hipericum perforatum). Cio' e' dovuto all'induzione da parte dell'Erba di San Giovanni degli enzimi metabolizzanti farmaci. Preparazioni erboristiche contenenti Erba di San Giovanni non devono quindi essere associate a fenitoina. L'effetto inducente puo' persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con l'Erba di San Giovanni. Se un paziente sta gia' assumendo l'Erba di San Giovanni controllare i livellidi anticonvulsivante ed interrompere l'Erba di San Giovanni. I livelli anticonvulsivanti possono aumentare interrompendo l'Erba di San Giovanni. Il dosaggio di anticonvulsivante puo' necessitare di aggiustamenti. Farmaci che possono aumentare o ridurre i livelli di fenitoina nelsiero: il seguente elenco riassume le classi di farmaci che possono aumentare o ridurre i livelli di fenitoina nel siero. Farmaci che possono aumentare o ridurre i livelli di fenitoina nel siero. Agenti antibatterici: ciprofloxacina. Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, sodio valproato, acido valproico. Agenti antineoplastici; agenti psicotropi: clordiazepossido, diazepam, fenotiazine. Farmaci i cui livelli nel siero e/o gli effetti possono risultare alterati dalla fenitoina: il seguente elenco riassume le classi di farmaci i cui livelli nel siero e/o gli effetti possono essere alterati dalla fenitoina. Farmacii cui livelli nel siero e/o gli effetti possono risultare alterati dalla fenitoina. Agenti antibatterici: doxiciclina, rifampicina, tetraciclina. Anticonvulsivanti: carbamazepina, lamotrigina, fenobarbitale, sodio valproato, acido valproico, lacosamide. Agenti antifungini: azoli, posaconazolo, voriconazolo. Antielmintici: albendazolo, praziquantel. Agenti antineoplastici: teniposide. Antiretrovirali: delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir. Broncodilatori: teofillina. Calcio-antagonisti/agenti cardiovascolari: digitossina, digossina, mexiletina, nicardipina,nimodipine, nisoldipine, chinidina, verapamil. Corticosteroidi: anticoagulanti cumarinici: warfarin. Ciclosporina: diuretici: furosemide. Inibitori della HMG-CoA riduttasi: atorvastatina, fluvastatina, simvastatina. Ormoni: estrogeni, contraccettivi orali. Agenti iperglicemizzanti: diazossido. Agenti bloccanti neuromuscolari: alcuronio, cisatracurio, pancuronio, rocuronio, vecuronio. Analgesici oppioidi: metadone. Anticoagulanti orali: rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban. Ipoglicemizzanti orali: clorpropamide, gliburide, tolbutamide. Antiaggreganti piastrinici: ticagrelor. Agenti psicotropi /antidepressivi: clozapina, paroxetina, quetiapina, sertralina. Vitamina D: vitamina D. Sebbene non ci sia una reale interazione farmacocinetica, gli antidepressivi triciclici e le fenotiazine possono precipitare in attacchi epilettici in pazienti suscettibili e il dosaggio di fenitoina puo' richiedereun aggiustamento. Farmaci il cui effetto e' alterato dall'uso della fenitoina. Eslicarbazepina: in uno studio in soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato 1200 mg una volta al giorno e fenitoina ha portato ad una riduzione media del 31-33% nell'esposizione al metabolita attivo, eslicarbazepina, piu' probabilmente causato da un induzione della glucuronidazione, e ad un aumento medio del 31-35% nell'esposizione alla fenitoina, piu' probabilmente causata da un'inibizione del CYP2C19.

EFFETTI INDESIDERATI

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con fenitoina (frequenza non nota - non puo' essere stimata sulla base dei dati disponibili): segnali di tossicita' sono associati a depressione cardiovascolare e del sistema nervoso centrale. Patologie del sistema emolinfopoietico: complicazioni ematopoietiche, alcune fatali, sono state occasionalmente segnalate in associazione alla somministrazione di fenitoina.Queste hanno compreso trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosi e pancitopenia con o senza soppressione del midollo osseo ed anemia aplastica. Quando si sono verificate macrocitosi e anemiamegaloblastica, queste condizioni generalmente hanno risposto alla terapia con acido folico. L'aplasia specifica della serie rossa e' statasegnalata con frequenza non nota. Una serie di segnalazioni suggeriscono una relazione tra fenitoina e lo sviluppo di linfadenopatia (locale o generalizzata) compresa iperplasia benigna linfonodale, pseudolinfoma, linfoma e patologia di Hodgkin. Sebbene una relazione causa-effetto non sia stata stabilita, il presentarsi di linfoadenopatia indica la necessita' di differenziare tale condizione dagli altri tipi di patologie dei linfonodi. Il coinvolgimento dei linfonodi si puo' avere cono senza sintomi ed i segni sembrano quelli della malattia da siero es: febbre, rash e coinvolgimento epatico. In tutti i casi di linfadenopatia, e' indicato un follow-up di osservazione per un periodo prolungato ed ogni sforzo deve essere fatto per raggiungere un controllo degliattacchi epilettici usando farmaci antiepilettici alternativi. Durante il trattamento con fenitoina devono essere condotti frequenti emocromi. Reazioni del sistema immunitario: reazione anafilattoide e anafilassi. E' stata segnalata sindrome da ipersensibilita'/reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (HSS/DRESS) (vedere paragrafo 4.4) e puo' in rari casi essere fatale (la sindrome puo' comprendere, ma non essere limitata a, sintomi come artralgie, eosinofilia, febbre, disfunzione epatica, linfoadenopatia o rash), si possono verificare lupus sistemico eritematoso, poliartrite nodosa ed anomalie delle immunoglobuline. Diverse segnalazioni individuali suggeriscono che ci puo' essere un aumentata incidenza, sebbene rara, di reazioni di ipersensibilita', compresa eruzione cutanea ed epatotossicita', nei pazienti neri. Patologie endocrine: si possono verificare disturbi della funzionalita' della tiroide, in particolare nei bambini. Patologie del sistema nervoso: reazioni avverse in questo sistema corporeo sono comuni e generalmente dose-dipendenti. Le reazioni comprendono nistagmo, diplopia, atassia, biascicamento, riduzione della coordinazione, confusione mentale, disturbo della memoria, disordine cognitivo, parestesia, sonnolenza, vertigini e ottundimento. Sono anche stati segnalati capogiri, insonnia, nervosismo transitorio, aumento dell'irritabilita', spasmi motori, alterazione del gusto e cefalea. Ci sono anche state rare segnalazioni di discinesia indotta dalla fenitoina, inclusa corea, distonia, tremore, ed asterixi simili a quelli indotti dalla fenotiazina e da altri farmaci neurolettici. Ci sono segnalazioni occasionali di disfunzione cerebellare irreversibile associata a grave sovradosaggio da fenitoina o concentrazioni plasmatiche prolungate di fenitoina al di sopra di 25 mcg/ml. Una polineuropatia periferica prevalentemente sensoriale e' stata osservata in pazienti che ricevevano terapia con fenitoina per lungo tempo. Il trattamento a lungo termine con fenitoina concomitante ad altri farmaci anticonvulsivanti, in particolare acido valproico,puo' portare a segni di encefalopatia: aumento della frequenza delle crisi epilettiche, svogliatezza, torpore, ipotonia muscolare, discinesia coreiforme e gravi modifiche generali del EEG. Sono anche state segnalate convulsioni toniche. Patologie cardiache. Rari: asistolia dovuta a inibizione del nodo del seno, blocco della conduzione e soppressione del ritmo di fuga ventricolare in pazienti con blocco AV totale, inparticolare in caso di somministrazione endovenosa di fenitoina. Possono verificarsi effetti proaritmici in forma di alterazioni o aumento delle aritmie cardiache, che possono indurre gravi squilibri dell'attivita' cardiaca o anche arresto cardiaco. Soprattutto in caso di somministrazione endovenosa possono verificarsi riduzione della pressione arteriosa e peggioramento di un'insufficienza cardiaca e respiratoria preesistente. In casi isolati e' stata indotta fibrillazione ventricolare. La fenitoina non ha effetti terapeutici sulla fibrillazione e sul flutter atriale. Tuttavia, dal momento che il periodo refrattario del nodo AV puo' essere ridotto, e' possibile che si verifichi un aumento della frequenza ventricolare. Gravi reazioni cardiotossiche e decessi sono stati segnalati con depressione della conduzione atriale e ventricolare e con fibrillazione ventricolare. Gravi complicazioni si riscontrano piu' comunemente in pazienti anziani o pazienti gravemente malati. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: si possono verificare alterazioni della funzionalita' respiratoria incluso arresto respiratorio. Polmoniti. Patologie gastrointestinali: insufficienza epatica acuta, epatite tossica, danno epatico, vomito, nausea, costipazione.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: manifestazioni dermatologiche talvolta accompagnate da febbre hanno compreso eruzioni scarlattiniformi o morbilliformi. Un'eruzione morbilliforme e' la piu' comune. Altri tipi di dermatiti si sono manifestate piu' raramente. Altreforme piu' gravi che possono essere fatali comprendono dermatiti bollose, esfoliative o purpuree, lupus eritematoso. Gravi reazioni avversecutanee (SCARs): sindrome di Steven-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) sono state segnalate molto raramente (vedere paragrafo 4.4). Iperpigmentazione (cloasma). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: ci sono state segnalazioni di ridotta densita' minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con fenitoina. Il meccanismo tramite il quale la fenitoina colpisce il metabolismo osseo non e' stata identificato. Ingrossamento dei tratti facciali, allargamento delle labbra, iperplasia gengivale, irsutismo, ipertricosi, malattia di Peyronie e contrattura di Dupuytren si possono verificare raramente. Poliartropatia. Patologie renali ed urinarie: nefriti intersitziali. Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione: irritazione locale, infiammazione, rammollimento, necrosi e desquamazione della cute sono state segnalate con o senza stravaso di fenitoina endovenosa. Sono anche stati segnalati edema, scolorimento e dolore distale al sito di iniezione (descritto come "purple glove syndrome") (vedere paragrafo 4.4).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

La fenitoina attraversa la placenta. L'esposizione prenatale alla fenitoina puo' aumentare i rischi di malformazioni congenite e altri esiti avversi dello sviluppo. Durante la gravidanza, l'esposizione alla fenitoina e' associata a una frequenza di malformazioni maggiori, da 2 a3 volte superiore a quella della popolazione generale, che ha una frequenza del 2-3%. Malformazioni quali schisi oro-facciali, difetti cardiaci, difetti cranio-facciali, ipoplasia delle unghie e delle dita e anomalie della crescita (inclusa microcefalia e deficit di crescita prenatale) sono state osservate sia singolarmente che come parte di una sindrome fetale da idantoina, nei bambini nati da donne affette da epilessia e in trattamento con la fenitoina durante la gravidanza. Sono state osservate patologie dello sviluppo neurologico nei bambini nati dadonne affette da epilessia e che, durante la gravidanza, erano in trattamento con fenitoina in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici (AEDs). Gli studi relativi al rischio di patologie dello sviluppo neurologico nei bambini esposti alla fenitoina durante la gravidanza, sono contraddittori e non e' possibile escluderne il rischio. Fenitoina Hikma non deve essere usato durante la gravidanza, tranne quando vi sia una necessita' clinica e, quando possibile, la donna deve essere informata del rischio di potenziali danni al feto. Le donne in eta' fertile devono essere avvisate della necessita' di pianificare attentamente e monitorare regolarmente ogni gravidanza e che l'efficacia dei contraccettivi orali puo' essere ridotta (vedi paragrafo 4.5). Se il trattamento e' considerato essenziale, la fenitoina deve essere preferibilmente prescritta come monoterapia al piu' basso dosaggio efficace, data l'incidenza di un aumento dei difetti alla nascita con una terapia multipla di antiepilettici e/o un aumento della dose. Laterapia con antiepilettici non deve essere interrotta improvvisamentepoiche' cio' puo' portare a convulsioni improvvise che possono avere conseguenze gravi sia per la madre che per il bambino. In considerazione dell'uso di Fenitoina Hikma per via endovenosa nel trattamento dello stato epilettico in gravidanza, la seguente informazione deve esserevalutata nello stabilire i rischi ed i benefici. I potenziali effettiavversi dello stato epilettico sul feto, in particolare ipossia, rendono obbligatorio controllare tale condizione nel piu' breve tempo possibile. Un aumento nella frequenza delle convulsioni durante la gravidanza si verifica in una percentuale di pazienti, dato l'alterato assorbimento o metabolismo della fenitoina. La concentrazione plasmatica di fenitoina puo' ridursi durante la gravidanza, mentre torna ai livelli iniziali dopo il parto. Quindi, devono essere condotte misurazioni periodiche delle concentrazioni di fenitoina nel plasma per valutare idonei aggiustamenti del dosaggio al fine di mantenere un adeguato controllo degli attacchi. Sono stati segnalati difetti nella coagulazione neonatale entro le prime 24 ore nei bambini nati da madri epilettiche chericevevano fenitoina. La Vitamina K ha dimostrato di prevenire o correggere questo difetto e puo' essere somministrata alla madre prima delparto ed al neonato dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni isolate di neoplasie, incluso neuroblastoma, in bambini le cui madri avevano ricevuto fenitoina durante la gravidanza. Allattamento: l'allattamento durante il trattamento con fenitoina non e' raccomandato, in quantopiccole quantita' del principio attivo passano nel latte materno.