GEMCITABINA HIK INF 5FL 1G Produttore: HIKMA FARMACEUTICA S.A.

DENOMINAZIONE

GEMCITABINA HIKMA POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Analoghi della pirimidina.

PRINCIPI ATTIVI

Un flaconcino contiene: 228 mg di gemcitabina cloridrato equivalente a 200 mg di gemcitabina. 1.140 g di gemcitabina cloridrato equivalentea 1 g di gemcitabina. Dopo ricostituzione, la soluzione contiene 38mg/ml di gemcitabina Eccipienti Ogni flaconcino da 200mg contiene 3.5 mg(<1 mmol) di sodio. Ogni flaconcino da 1000 mg contiene 17.53 mg (< 1mmol) di sodio.

ECCIPIENTI

Gemcitabina Hikma 200 mg contiene: mannitolo, sodio acetato, acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH), sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH). Gemcitabina Hikma 1 g contiene: mannitolo, sodio acetato, acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH), sodio idrossido (perl'aggiustamento del pH).

INDICAZIONI

Gemcitabina e' indicata nel trattamento del carcinoma alla vescica localmente avanzato o metastatico in associazione con cisplatino. Gemcitabina e' indicata nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma al pancreas localmente avanzato o metastatico. Gemcitabina, in associazionecon cisplatino e' indicata come trattamento di prima scelta nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico. La monoterapia con Gemcitabina puo' essere considerata nei pazienti anziani o nei pazienti con performance status uguale a 2. Gemcitabina e' indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico, in associazione con carboplatino, in pazienti con malattia recidivante dopo unintervallo libero da recidiva di almeno 6 mesi in seguito a terapia di prima linea a base di platino. La gemcitabina, in combinazione con paclitaxel, e' indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma dellamammella non resecabile, localmente ricorrente o metastatico, che hanno avuto una recidiva dopo chemioterapia adiuvante e/o neoadiuvante. La precedente chemioterapia deve aver incluso una antraciclina, eccettonei casi in cui fosse clinicamente controindicata

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Allattamento.

POSOLOGIA

La gemcitabina deve essere prescritta solo da un medico qualificato per l'uso della chemioterapia antitumorale. Posologia. Carcinoma alla vescica. Uso in associazione. La dose di gemcitabina raccomandata e' di1000 mg/m^2, somministrata per infusione della durata di 30 minuti. La dose deve essere somministrata nei giorni 1-8-15 di ciascun ciclo di28 giorni in associazione con cisplatino. La dose di cisplatino raccomandata e' di 70 mg/m², da somministrare al giorno 1 dopo la gemcitabina oppure al giorno 2 di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di 4settimane è poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di unciclo o durante i cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente. Carcinoma del pancreas. La dose di gemcitabina raccomandata e' di 1.000 mg/m^2, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa deve essere ripetuta una volta a settimana per un massimo di 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo. I cicli successivi devono consistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, su 4. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuatain base al grado di tossicità sviluppata dal paziente. Carcinoma del polmone non a piccole cellule. Monoterapia. La dose di gemcitabina raccomandata e' di 1.000 mg/m^2, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa deve essere ripetuta una volta a settimana per 3 settimane, facendo poi seguire una settimana di riposo. Questo ciclo di 4 settimane può essere poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata paziente. Uso in associazione. La dose di gemcitabina raccomandata e' di 1.250mg/m^2, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, nei giorni 1 e 8 del ciclo di trattamento (21 giorni). La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. Il cisplatino è stato utilizzato a dosi comprese tra 75-100 mg/m^2 una volta ogni 3 settimane. Carcinoma della mammella. Uso in associazione. Gemcitabina in associazione con paclitaxel e' raccomandata somministrando paclitaxel (175 mg/m^2) per infusione endovenosa della durata di circa 3 ore al giorno 1, seguita da gemcitabina (1.250 mg/m^2) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente. I pazienti devono avere un numero totale di granulociti di almeno 1500 (x 10^6/l) prima di iniziare la somministrazione di gemcitabina associata a paclitaxel. Carcinoma dell'ovaio. Uso in associazione. Gemcitabina in associazione con carboplatino e' raccomandata usando una dosedi gemcitabina di 1.000 mg/m^2, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il carboplatino verrà somministrato dopo la gemcitabina il giorno 1 in modo tale da raggiungere una AUC di 4,0 mg/ml per minuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente. Monitoraggio per motivi di tossicità e variazionidella dose causate dalla tossicità. Cambiamenti di dose dovuti a tossicità non ematologica. Devono essere eseguiti esami fisici periodici econtrolli della funzionalità renale ed epatica per accertare una tossicità non ematologica. In base al grado di tossicità sviluppata dal paziente può essere attuata una riduzione del dosaggio ogni ciclo o nell'ambito di un solo ciclo. In generale, per una tossicità non ematologica grave (Grado 3 o 4), con eccezione per la nausea/vomito, la terapiacon gemcitabina deve essere sospesa o ridotta a seconda del giudizio del medico curante. Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicità non sia risolta. Per un aggiustamento del dosaggio di cisplatino, carboplatino e paclitaxel somministrati in associazione terapeutica, si consiglia di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Cambiamenti di dose dovuti a tossicità ematologica. Inizio di un ciclo. Per tutte le indicazioni, prima della somministrazione di ogni dose il paziente deve essere monitorato per quanto riguarda la conta dei granulociti e delle piastrine. I pazienti devono avere una conta dei granulociti in valore assoluto di almeno 1500 (x 10^6/l) e una conta delle piastrine di 100000 (x 10^6/l) prima dell'inizio di un ciclo. Durante un ciclo. Variazioni del dosaggio di gemcitabina durante un ciclo devono essere effettuate secondo i dati di seguito. Variazioni del dosaggio di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma alla vescica, NSCLC e per il carcinoma pancreatico, somministrata in monoterapia o in associazione con cisplatino. Con valore assoluto della conta dei granulociti > 1000 (x 10^6/l) econta delle piastrine > 100000 (x 10^6/l): 100 (%) di percentuale della dose standard di Gemcitabina Hikma. Con valore assoluto della contadei granulociti uguale a 500- 1000 (x 10^6/l) o conta delle piastrine50000-100000 (x 10^6/l): 75 (%) di percentuale della dose standard diGemcitabina Hikma. Con valore assoluto della conta dei granulociti <500 (x 10^6/l) o conta delle piastrine < 50000 (x 10^6/l): Omettere la dose (Il trattamento omesso non sarà reintegrato all'interno di un ciclo prima che la conta dei granulociti in valore assoluto non abbia raggiunto almeno 500 (x10^6/l) e la conta piastrinica non abbia raggiunto50000 (x10^6/l)).

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C.

AVVERTENZE

E' stato dimostrato che il prolungamento del tempo di infusione e l'aumento della frequenza di dose aumentano la tossicita'. Tossicita' ematologica. La Gemcitabina puo' sopprimere la funzione del midollo osseoche si manifesta come leucopenia, trombocitopenia ed anemia. I pazienti che ricevono gemcitabina devono essere monitorati prima di ogni somministrazione per quanto riguarda la conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti. Quando viene rilevata soppressione del midollo osseo indotta dal farmaco deve essere presa in considerazione la sospensione o la modificazione della terapia. In ogni caso la mielosoppressione ha breve durata e generalmente non porta ad una riduzione del dosaggio, raramente porta ad una interruzione della terapia. La conta delle cellule del sangue periferico puo' continuare a peggiorare anche dopo che la somministrazione di gemcitabina e' stata interrotta. Nei pazienti con riduzione della funzione del midollo osseo, il trattamento deve essere iniziato con cautela. Come con altri trattamenti citotossici, deve essere preso in considerazione il rischio di soppressione cumulativa del midollo osseo quando il trattamento con gemcitabina viene associato ad altri trattamenti chemioterapici. Insufficienza epatica e renale La gemcitabina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o con compromessa funzionalita' renale poiche' non ci sono sufficienti informazioni da studi clinici per consentire una chiara raccomandazione in merito al dosaggio per questa categoria di pazienti. La somministrazione di gemcitabina in pazienti con concomitanti metastasi al fegato o preesistente storia di epatite, alcolismo o cirrosi epatica puo' portare a esacerbazione dell' insufficienza epatica latente. La valutazione tramite test di laboratorio della funzione epatica e renale (inclusi test virologici) deve essere condotta periodicamente. Concomitante radioterapia Radioterapia concomitante (applicata contemporaneamente o prima che siano passati 7 giorni): e' stata segnalata tossicita'. Vaccini vivi. Non si consiglia la somministrazione del vaccino contro la febbre gialla ed altri vaccini vivi attenuati in pazienti trattati con gemcitabina. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Segnalazioni di sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con conseguenze potenzialmente gravi sono state riportate in pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Ipertensione acuta e attivita' epilettica sono stati riportati nella maggior parte dei pazientitrattati con gemcitabina che hanno sviluppato PRES, ma altri sintomi come mal di testa, sonnolenza, confusione e la cecita' possono essere presenti. La diagnosi viene confermata in modo ottimale con la risonanza magnetica (MRI). PRES e' generalmente reversibile con appropriate misure di supporto. La gemcitabina deve essere interrotta e intraprese idonee misure di supporto, incluso il controllo della pressione arteriosa e la terapia anti-epilettica, qualora la PRES si sviluppa durante la terapia. Manifestazioni cardiovascolari. A seguito del rischio di disturbi cardiaci e/o vascolari con gemcitabina, particolare attenzionedeve essere posta con pazienti che presentano una storia di precedenti eventi cardiovascolari. Sindrome da aumentata permeabilita' capillare Sindrome da aumentata permeabilita' capillare e' stata segnalata in pazienti che hanno ricevuto gemcitabina in monoterapia o in associazione con altri agenti chemioterapici. La condizione e' generalmente trattabile se riconosciuta in tempo e gestita in modo appropriato, ma sonostati segnalati anche casi fatali. La condizione implica l'iperpermeabilita' capillare sistemica durante la quale i fluidi e le proteine dallo spazio intravascolare si riversano negli interstizi. Le caratteristiche cliniche comprendono edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, grave ipotensione, insufficienza renale acuta ed edema polmonare. Se durante la terapia si sviluppa la sindrome da aumentata permeabilita' capillare la gemcitabina va interrotta e vanno intraprese idonee misure di supporto. La sindrome da aumentata permeabilita' capillare si puo' verificare nei cicli piu' avanzati ed e' stata associata in letteratura con la sindrome da distress respiratorio nell'adulto. Manifestazioni polmonari. Sono stati segnalati effetti polmonari, a volte gravi (cosi' come l'edema polmonare, la polmonite interstiziale o lasindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS)) in associazionealla terapia con gemcitabina. L'eziologia di questi effetti e' nota. Se tali effetti si verificano, deve essere presa in considerazione la possibilita' di interrompere la terapia con gemcitabina. Il precoce intervento tramite misure di supporto puo' aiutare a migliorare le condizioni. Manifestazione renali Sindrome emolitico uremica Evidenze cliniche consistenti in sindrome uremica emolitica (HUS) sono state raramente riportate in pazienti che hanno ricevuto gemcitabina. HUS e' un disturbo potenzialmente fatale. La somministrazione di gemcitabina deve essere interrotta ai primi sintomi di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell'emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento della bilirubina presente nel siero, della creatinina sierica, dell'urea ematica o della lattato deidrogenasi (LDH). Il danno renale puo' non essere reversibile con l'interruzione della terapia e puo' essere necessario il ricorso alla dialisi. Fertilita'. Negli studi sulla fertilita' la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi neitopi maschi. Di conseguenza, agli uomini trattati con gemcitabina deve essere consigliato di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di chiedere ulteriori consigli in merito alla crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilita' di infertilita' causata dalla terapia con gemcitabina. Sodio. Gemcitabina Hikma 200 mg contiene 3.5 mg (<1 mmol) di sodio in ogni flaconcino. Questo deve essere preso in considerazione per pazienti sottoposti a dieta a basso contenuto di sodio. Gemcitabina Hikma 1000 mg contiene 17.53 mg (< 1 mmol) di sodio in ogni flaconcino. Questodeve essere preso in considerazione per pazienti sottoposti a dieta abasso contenuto di sodio.

INTERAZIONI

Non sono stati condotti specifici studi di interazione. Radioterapia.Concomitante radioterapia (contemporanea o somministrata a <=7 giornidi distanza). La tossicita' associata con questa terapia multimodale dipende da differenti fattori, comprendenti la dose di gemcitabina, lafrequenza di somministrazione di gemcitabihna, la dose di radiazioni,la tecnica di programmazione della radioterapia, il tessuto coinvoltoed il volume coinvolto. Studi pre-clinici e clinici hanno dimostrato che la gemcitabina ha attivita' radiosensibilizzante. In un singolo studio, dove e' stata somministrata una dose di 1000mg/m^2 di gemcitabina contemporaneamente per 6 settimane consecutive con radiazione terapeutica toracica a pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule, e' stata osservata una significativa tossicita' sotto forma di grave, e potenzialmente letale mucosite, specialmente esofagite e polmonite, soprattutto in pazienti sottoposti a elevato dosaggio di radioterapia [volumi medi di trattamento 4795 cm^3]. Studi condotti successivamente hanno suggerito che e' possibile somministrare gemcitabina a dosi piu' basse in associazione a radioterapia con tossicita' prevedibile, come in uno studio di fase II nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, dove radiazioni toraciche a dosi di 66Gy sono state applicatecontemporaneamente alla somministrazione di gemcitabina (600 mg/ m^2 quattro volte) e cisplatino (80mg/m^2 due volte) nel corso di 6 settimane. Il regime ottimale per la somministrazione sicura di gemcitabina con dosi terapeutiche di radiazioni non e' ancora stato determinato intutti i tipi di tumore. Non-concomitante (somministrata a distanza > 7 giorni). L'analisi dei dati non indica alcuna particolare tossicita'quando la gemcitabina viene somministrata prima o dopo un intervallo di 7 giorni dalla radiazione, eccetto il fenomeno di "recall" da radiazione. I dati suggeriscono che la gemcitabina puo' essere somministrata dopo che gli effetti acuti delle radiazioni si sono risolti o almenodopo una settimana dalle radiazioni. Danno da radiazioni e' stato riportato sui tessuti colpiti (es: esofagiti, colite e polmoniti) in associazione con l'utilizzo concomitante e non concomitante di gemcitabina. Altro Non si consiglia la somministrazione di vaccino contro la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati a causa del rischio di patologie sistemiche, a volte fatali, in particolare in pazienti immunosoppressi.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse piu' frequentemente riscontrate associate al trattamento con gemcitabina comprendono: nausea con o senza vomito, aumento delle transaminasi del fegato (AST/ALT) e fosfatasi alcalina, che simanifesta all'incirca nel 60% dei pazienti; proteinuria e ematuria che si manifesta all'incirca nel 50% dei pazienti; dispnea segnalata nel10-40% dei pazienti (incidenza piu' elevata in pazienti con carcinomaal polmone); eruzioni cutanee allergiche all'incirca nel 25% dei pazienti e sono associate a prurito nel 10% dei pazienti. La frequenza e la gravita' delle reazioni avverse sono influenzate dalla dose, dalla velocita' di infusione e dagli intervalli tra le dosi. Le reazioni avverse che comportano una riduzione della dose sono le riduzioni nella conta dei trombociti, dei leucociti e dei granulociti. Dati relativi a studi clinici Le frequenze sono definite come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <=1/10), non comune (>=1/1000, <=1/100), raro (>=1/10,000, <=1/1000), molto raro (<=1/10,000), non nota (la frequenza non pA¹o essere definita sulla base dei dati disponibili). Di seguito relativa gli effetti indesiderati ed le relative frequenze basate su dati ottenuti da studi clinici. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravita' decrescente. Infezioni ed infestazioni. Comune: infezioni; non nota: sepsi. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: leucopenia (neutropenia di grado 3 = 19.3%; grado 4 = 6%). La soppressione del midollo spinale è generalmente da media a moderata e più frequentemente riguarda la conta dei granulociti. Trombocitopenia, anemia; comune: neutropenia febbrile; molto raro: trombocitosi, microangiopatia trombotica. Disturbi del sistema immunitario. Molto rari: reazione anafilattica. Disordini del metabolismo e della nutrizione. Comuni: anoressia. Patologie del sistema nervoso. Comuni: cefalea, insonnia, sonnolenza; non comuni: incidente cerebrovascolare; molto rari: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Patologie cardiache. Non comuni: aritmie, in particolare di natura sopraventricolare, insufficienza cardiaca; rari: infarto del miocardio. Patologie vascolari. Rari: segnali clinici di vasculiti periferiche e cancrena, ipotensione; molto rari: sindrome da aumentata permeabilità capillare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comuni: dispnea - generalmente lieve e che si risolve rapidamente senza trattamento; comuni: tosse, riniti; non comuni:polmonite interstiziale, broncospasmo - generalmente lieve e transitorio ma può richiedere trattamento parenterale; rari: edema polmonare, sindrome da distress respiratoria nell'adulto. Patologie gastrointestinali. Molto comuni: vomito, nausea; comuni: diarrea, stomatite e ulcerazioni della bocca, stipsi; molto rari: colite ischemica. Patologie epatobiliari. Molto comuni: aumento delle transaminasi del fegato (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina; comuni: aumento della bilirubina; non comuni: grave epatotossicità inclusa insufficienza epatica e morte;rari: aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT). Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo. Molto comuni: eruzioni cutanee allergiche frequentemente associate a prurito, alopecia; comuni: prurito, sudorazione; rari: gravi reazioni cutanee, inclusa desquamazione ed eruzioni cutanee bollose, ulcerazioni, vescicole e formazione di piaghe, desquamazione; molto rari: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson; non nota: pseudocellulite. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comuni: dolore alla schiena, mialgia. Patologie renali e urinarie. Molto comuni: ematuria, lieve proteinuria; non comuni: insufficienza renale, sindrome emolitica uremica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comuni: sintomi simil-influenzali - i sintomi più comuni sono febbre, cefalea, brividi, mialgia, astenia e anoressia. Sono statiriferiti anche tosse, riniti, malessere, sudorazione e difficoltà a dormire. Edema/edema periferico - incluso l'edema facciale. L'edema è generalmente reversibile dopo interruzione del trattamento. Comuni: febbre, astenia, brividi; rari: reazioni nel sito di iniezione - generalmente lievi. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Rari: tossicità da radiazioni, recall da radiazioni. La neuropatia sensoriale era piu' frequente nella terapia in associazione piuttosto che nella terapia con singolo agente carboplatino. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospetteche si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante,in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazi one-avversa.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. Non esistono adeguate informazioni sull'uso di gemcitabina nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato una tossicita' riproduttiva. Sulla base dei risultati ottenuti dagli studisugli animali e del meccanismo d'azione della gemcitabina, questa sostanza non deve essere utilizzata durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Alle donne deve essere sconsigliato di iniziare una gravidanza durante il trattamento con gemcitabina e, nel caso in cui questo dovesse verificarsi, le donne devono avvisare immediatamente il loro medico. Allattamento. Non e' noto se la gemcitabina sia escreta nel latte materno e non si possono escludere effetti indesiderati nel lattante. L'allattamento deve essere interrotto durante la terapia con gemcitabina. Fertilita'. Negli studi condotti sulla fertilita' la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Quindi gli uomini che vengono trattati con gemcitabina devono astenersi dalprocreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento, inoltre vanno date loro informazioni sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilita' di infertilita' dovuta alla terapia con gemcitabina.