INALOSSIN 20L 400PPM MOL/MOL Produttore: S.I.A.D. SPA

DENOMINAZIONE

INALOSSIN GAS MEDICINALE COMPRESSO

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Preparati per il sistema respiratorio.

PRINCIPI ATTIVI

Inalossin 400 ppm mol/mol gas medicinale compresso. Ogni bombola contiene il principio attivo: azoto ossido 400 ppm mol/mol. Inalossin 800 ppm mol/mol gas medicinale compresso. Ogni bombola contiene il principio attivo: azoto ossido 800 ppm mol/mol. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Azoto.

INDICAZIONI

Insufficienza respiratoria neonatale. Ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN). Miglioramento dell'ossigenazione e trattamentodell'ipertensione polmonare da differente eziologia in adulti e bambini.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo e/o all'eccipiente elencato nel paragrafo 6.1; disfunzione ventricolare sinistra; tutte le forme di ipertensione arteriosa polmonare dovute ad iperafflusso polmonare; neonati che dipendono da uno shunt ematico da destra a sinistra o da significativo shunt da sinistra a destra; neonati con deficit della G6PD; gravidanza ed allattamento.

POSOLOGIA

Posologia: la prescrizione di azoto ossido deve essere soggetta alla supervisione di un esperto. La prescrizione va limitata alle sole unita' che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell'uso dei sistemi dierogazione per ossido di azoto. Dosaggio: il dosaggio e' determinato dalla condizione clinica del paziente (gravita' della patologia) e dell'eta' (neonato, bambino, adulto). L'intervallo raccomandato va da 2 a20 ppm; il principio della minima dose efficace deve valere come regola per limitare gli effetti tossici della somministrazione di ossido di azoto. E' opportuno non superare i 20 ppm. Durata del trattamento: la durata del trattamento e' funzione della patologia, della popolazione trattata e del rimodellamento della circolazione polmonare. Interruzione graduale della terapia: il trattamento con Inalossin non deve essere interrotto bruscamente onde evitare il rischio di effetto rebound (vedere paragrafo 4.4). Puo' essere proposta la seguente tecnica di sospensione: ridurre la dose progressivamente di 1 ppm ogni 30 min-1 ora, controllando costantemente la pressione arteriosa polmonare. Se a seguito della sospensione del trattamento si registra un aumento della pressione arteriosa polmonare, azoto ossido dovra' essere nuovamente somministrato a 5 ppm. Successivamente si potra' ripetere la procedura di sospensione. Il metodo descritto deve considerarsi valido indipendentemente dall'eta' del paziente. Modo di somministrazione: l'ossido di azoto viene erogato al paziente tramite ventilazione meccanica, dopo diluizione con una miscela di ossigeno/aria, con l'ausilio di un sistema di erogazione per azoto ossido di tipo approvato (corredato da marchio CE). Prima dell'inizio della terapia, durante la preparazione, accertarsi che le impostazioni del dispositivo siano conformi alla concentrazione del gas nel cilindro. Il sistema utilizzato per la somministrazione deve permettere l'inalazione di una concentrazione stabile di azoto ossido, a prescindere dal ventilatore utilizzato. Inoltre e' opportuno ridurre al minimo il tempo di contatto tra azoto ossido ed ossigeno nel circuito di inspirazione, per limitare il rischio di formazionedi sottoprodotti tossici di ossidazione del gas inalato (vedere paragrafo 4.4). In presenza di ventilatori "a flusso continuo" (convenzionali o ad alta frequenza oscillatoria) raccomandati in neonatologia, azoto ossido puo' essere somministrato in flusso continuo nell'atto inspiratorio o nel tratto a Y, ed in ogni caso il piu' vicino possibile al paziente sotto l'umidificatore. Il flusso di un ventilatore continuo deve essere tale da limitare la formazione di sottoprodotti tossici. Inpresenza di ventilatori ad alto flusso sequenziale intermittente, il sistema di somministrazione di azoto ossido deve essere in grado di gestire la concentrazione di picco di gas. Durante la fase inspiratoria si raccomanda la somministrazione sequenziale sincronizzata per evitare picchi di concentrazione di azoto ossido e l'effetto bolo indotto dalla continua somministrazione del gas. In alcune situazioni cliniche, la somministrazione di azoto ossido e' possibile mediante ventilazioneCPAP (a pressione positiva continua). La quantita' di azoto ossido inalata ha l'obiettivo di ottenere gli stessi effetti della ventilazionemeccanica. Evitare la somministrazione diretta intratracheale per ridurre al minimo le lesioni locali che possono insorgere con il contattotra azoto ossido e la membrana mucosa. Monitoraggio del trattamento: la concentrazione inspirata di azoto ossido deve essere misurata di continuo all'interno dell'arto inspiratorio del circuito vicino al paziente. E' anche necessario misurare la concentrazione di azoto diossido (NO2) e la FiO2, al medesimo sito, utilizzando apparecchi di monitoraggio calibrati ed omologati con il marchio CE. Per la sicurezza del paziente si devono impostare appropriati allarmi per azoto ossido (+/- 2 ppm della dose prescritta), NO2 (1 ppm) e FiO2 (+/- 0,05). La pressione della bombola di azoto ossido deve essere visualizzata per consentire una pronta sostituzione senza interruzione della terapia. Bombole diriserva devono essere disponibili onde permettere la sollecita sostituzione e la terapia con azoto ossido deve essere disponibile per la ventilazione manuale, ad es. in caso di aspirazione, trasporto del paziente e rianimazione. Nell'eventualita' di guasto del sistema o di interruzione della corrente elettrica, e' necessario disporre di un'alimentazione con batteria di riserva e di un sistema di erogazione di riserva per azoto ossido. L'alimentazione per gli apparecchi di monitoraggiodeve essere indipendente dalla funzione del dispositivo di erogazione. Il limite superiore di esposizione (esposizione media) ad azoto ossido da parte del personale, cosi' come definito dalla legislazione per i lavoratori, e' 25 ppm per 8 ore (30 mg/m^3) nella maggior parte dei paesi del mondo, mentre il limite corrispondente per l'NO2 e' 2-3 ppm (4-6 mg/m^3). Addestramento per la somministrazione: gli elementi fondamentali da trattare nell'addestramento del personale ospedaliero sonoelencati qui sotto. Predisposizione e collegamenti corretti: collegamenti alla bombola di gas e al circuito respiratorio del ventilatore del paziente. Funzionamento: procedura con lista di controllo prima dell'uso (una serie di stadi necessari immediatamente prima di avviare la terapia in ciascun paziente, a garanzia del corretto funzionamento delsistema e dell'eliminazione di NO2 dal sistema stesso); impostazione del dispositivo in base alla corretta concentrazione di azoto ossido da somministrare; impostazione degli apparecchi di monitoraggio per NO,NO2 e O2, per i limiti di allarme di alto e basso livello; uso del sistema di erogazione manuale di riserva; procedure per la corretta sostituzione delle bombole di gas e per lo spurgo del sistema; allarmi perla localizzazione dei guasti; calibrazione degli apparecchi di monitoraggio per NO, NO2 e O2; procedure per il controllo mensile del rendimento del sistema. Monitoraggio della formazione di metaemoglobina (MetHb): dopo inalazione, i prodotti finali di azoto ossido ritrovati nella circolazione sistemica sono principalmente MetHb e nitrato. E' risaputo che i neonati e i lattanti presentano una minore attivita' della MetHb reduttasi rispetto agli adulti. E' opportuno controllare la concentrazione di metaemoglobina nel sangue dei pazienti trattati con azotoossido entro un'ora dall'inizio della terapia con Inalossin, con l'ausilio di un analizzatore in grado di distinguere in modo affidabile l'emoglobina fetale dalla metaemoglobina. Per quanto sia insolito un aumento significativo della metaemoglobina quando il suo livello inizialee' basso, cio' dovrebbe comunque essere controllato prima del trattamento e poi regolarmente durante la somministrazione.

CONSERVAZIONE

Osservare tutte le regole pertinenti all'uso e alla movimentazione delle bombole sotto pressione. Conservare le bombole a temperature comprese tra -10 gradi C e 50 gradi C, in ambienti ben ventilati, illuminati con fonte di luce fredda e attrezzati con gli opportuni sistemi di emergenza, in posizione verticale con le valvole chiuse, protette da pioggia, intemperie, dall'esposizione alla luce solare diretta, lontano da fonti di calore o di ignizione (comprese cariche elettrostatiche) emateriale combustibile. I recipienti vuoti o che contengono altri tipi di gas devono essere conservati separatamente. Le bombole devono essere utilizzate in modo che le bombole con data di riempimento precedente vengano usate prima. Proteggere le bombole di gas da urti, caduta, ossidazione e materiali infiammabili, umidita', sorgenti di calore o di accensione. Conservazione nel reparto di farmacia: conservare le bombole in un luogo aerato, pulito e chiuso a chiave, riservato esclusivamente alla conservazione di gas medicinali. All'interno di questo locale, assegnare un'area separata per la conservazione delle bombole di azoto ossido. Conservazione nel reparto di medicina: collocare la bombola in un sito attrezzato, con materiale appropriato onde tenere la bombola in posizione verticale. Trasporto delle bombole di gas: trasportare le bombole di gas con attrezzi appropriati, onde proteggerle dal rischio di urti e cadute. Durante i trasferimenti intra-ospedalieri o extraospedalieri dei pazienti trattati con azoto ossido, fissare le bombole saldamente in modo da tenerle in posizione verticale. Prestare particolare attenzione anche alla messa in sicurezza del regolatore/riduttore della pressione per escludere il rischio di guasti accidentali.

AVVERTENZE

Risposta inadeguata: se si ritiene che dopo 4-6 ore dall'inizio dellasomministrazione di Inalossin la risposta clinica sia inadeguata, considerare quanto segue. Nel caso dei pazienti da trasferire ad un altroospedale, per prevenire il peggioramento delle loro condizioni con l'interruzione acuta di Inalossin, la disponibilita' di azoto ossido durante il trasporto deve essere garantita. Il trattamento di soccorso, incluso il Respiratore Extracorporeo a Membrana (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO) ove disponibile, deve essere considerato in presenza di continuo deterioramento o mancato miglioramento, come definitodai criteri basati sulle circostanze locali. Popolazioni di pazienti particolari: nei trial clinici non e' stata dimostrata alcuna efficacia nell'uso di azoto ossido inalato per i pazienti con ernia congenita del diaframma. Il trattamento con azoto ossido puo' aggravare l'insufficienza cardiaca in una situazione con shunt da sinistra a destra. Questo e' dovuto all'indesiderata vasodilatazione polmonare causata dall'inalazione di azoto ossido, risultante in un ulteriore aumento dell'iperperfusione polmonare preesistente e causando cosi' potenziale insufficienza anterograda o retrograda. Prima di somministrare azoto ossido si raccomanda pertanto di eseguire un esame ecocardiografico dell'emodinamica centrale oppure di cateterizzare l'arteria polmonare. L'ossidodi azoto inalato deve essere usato con attenzione nei pazienti con difetti cardiaci complessi, dove la pressione elevata nell'arteria polmonare e' importante per il mantenimento della circolazione. L'ossido diazoto inalato deve inoltre essere usato con attenzione nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa ed elevata pressione capillare polmonare del cuneo (PCWP) dato il maggiore rischio di sviluppare insufficienza cardiaca (per es. edema polmonare). Interruzione della terapia: la somministrazione di azoto ossido non deve essere interrotta repentinamente, onde evitare l'induzione di ipossiemia da rimbalzo(rebound) e/o il rischio di aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o di peggioramento dell'ossigenazione del sangue (PaO2). Undeterioramento dell'ossigenazione ed un aumento della PAP possono insorgere anche in pazienti senza una risposta evidente al trattamento. Procedere con cautela alla cessazione graduale della terapia con azoto ossido. Nel caso di pazienti in trattamento con azoto ossido inalato, che richiedono ulteriori cure mediche con trasporto ad altro ospedale,si raccomanda di erogare azoto ossido inalato anche durante il trasporto. Il medico dovrebbe avere accesso ad un sistema di erogazione di riserva per azoto ossido accanto al letto del paziente. Formazione di metaemoglobina: una grande quantita' di azoto ossido viene assorbita per via sistemica. I prodotti finali di azoto ossido che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente la metaemoglobina ed il nitrato. Le concentrazioni di metaemoglobina nel sangue vanno monitorate (vedere paragrafo 4.2). Formazione di NO2: l'NO2 si forma rapidamente all'interno di miscele gassose contenenti azoto ossido e O2 e in tal modo azoto ossido potrebbe causare infiammazione e lesioni a carico delle vie respiratorie. La dose di azoto ossido va ridotta se la concentrazione di NO2 dovesse superare 0,5 ppm. Effetti sulle piastrine: e' stato dimostrato negli animali che azoto ossido puo' interagire con l'emostasi, e quindi aumentare il tempo di sanguinamento. I dati tratti dapazienti adulti sono contraddittori e non e' stato dimostrato alcun aumento delle complicanze emorragiche in studi randomizzati e controllati effettuati su neonati a termine e prematuri affetti da insufficienza respiratoria ipossica. Durante la somministrazione di Inalossin per piu' di 24 ore a pazienti con anomalie funzionali o quantitative dellepiastrine, un basso fattore di coagulazione o sottoposti a trattamenti anticoagulanti, e' raccomandato il monitoraggio regolare dell'emostasi e la misurazione del tempo di sanguinamento.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi di interazione, ma sulla base dei dati disponibili un'interazione clinicamente significativa con altri medicinali utilizzati nel trattamento dell'insufficienza respiratoria ipossica non puo' essere esclusa. Vi e' la possibilita' di un effetto aggiuntivo di azoto ossido nell'aumentare il rischio della metaemoglobinemia, nel caso dei composti che "donano" azoto ossido, compresi il nitroprussiato di sodio e la nitroglicerina. Inalossin e' stato somministrato in modo sicuro insieme a tolazolina, dopamina, dobutamina, steroidi, surfattanti e ventilazione ad alta frequenza. Studi sperimentali suggeriscono che azoto ossido ed azoto diossido possono reagire chimicamente con il surfattante e/o con le proteine surfattanti, senza chiare conseguenze cliniche. Il rischio di produzione di metaemoglobina aumenta in caso di concomitante somministrazione di azoto ossido e farmaci generanti metaemoglobina (es. alchinitrati e sulfonamidi, prilocaina). Pertanto, le sostanze che aumentano i livelli di metaemoglobina devonoessere utilizzate con cautela durante la terapia con azoto ossido. Laprilocaina, somministrata per via orale, parenterale o topica, puo' provocare metaemoglobinemia. Si raccomanda dunque cautela quando azoto ossido viene somministrato contemporaneamente a farmaci contenenti prilocaina. E' stata suggerita una possibile sinergia tra gli effetti antiaggreganti sulle piastrine di azoto ossido e della prostaciclina ed isuoi analoghi, ma cio' non e' stato dimostrato clinicamente. L'uso combinato con altri vasodilatori (per es. sildenafil) non e' stato ampiamente studiato. Numerosi studi concernenti la concomitante somministrazione di azoto ossido ed altre sostanze attive quali zaprinast, dipiridamolo, sildenafil, dimostrano che tale associazione potenzia gli effetti vasodilatatori di azoto ossido sia in modelli animali che umani. Idati disponibili suggeriscono effetti aggiuntivi su circolazione centrale, pressione arteriosa polmonare e prestazioni del ventricolo destro. L'associazione di azoto ossido per inalazione con altri vasodilatatori agenti sui sistemi GMP ciclico o AMP ciclico, deve essere fatta con cautela. In presenza di ossigeno, azoto ossido viene rapidamente ossidato in derivati che sono tossici per l'epitelio bronchiale e la membrana alveolo-capillare. L'NO2 e' il composto principale che viene formato e puo' causare infiammazione e danni alle vie aeree. Sono anche presenti risultati sugli animali che suggeriscono un incremento della suscettibilita' alle infezioni delle vie aeree nell'esposizione a livelli ridotti di NO2. Durante il trattamento con azoto ossido la concentrazione di NO2 deve essere < 0,5 ppm nel range posologico di azoto ossido (2-20 ppm). Se in qualsiasi momento la concentrazione di NO2 supera 1 ppm, occorre ridurre immediatamente la dose azoto ossido (vedere paragrafo 4.2).

EFFETTI INDESIDERATI

Sintesi del profilo di sicurezza: la sospensione repentina della somministrazione di azoto ossido per inalazione puo' causare reazioni di rebound, diminuzione dell'ossigenazione e incremento della pressione centrale, con conseguente diminuzione della pressione sanguigna sistemica. La reazione di rebound e' la reazione avversa piu' comunemente correlata all'uso clinico di Inalossin; puo' essere osservata sia nel primo periodo sia in tempi piu' avanzati della terapia. In uno studio clinico con azoto ossido i gruppi di trattamento erano simili nell'insorgenza e la severita' di emorragia intracranica, emorragia di IV grado, leucomalacia periventricolare, infarto cerebrale, convulsioni necessitanti terapia anticonvulsiva, emorragia polmonare o gastrointestinale. Ineonati hanno un'attivita' ridotta della MetHb-riduttasi e sono pertanto esposti ad un rischio maggiore di sviluppare metaemoglobinemia. Sie' osservata una insorgenza di metaemoglobina superiore al 5% nonostante la somministrazione di una concentrazione appropriata di azoto ossido. Il rischio di metaemoglobinemia aumenta in caso di deficit della G6PD e metaemoglobina reduttasi. A seguito della somministrazione repentina della terapia con azoto ossido sono stati registrati fenomeni dirimbalzo (rebound) con aumento della vasocostrizione polmonare ed ipossiemia in grado di scatenare rapidamente un collasso cardiopolmonare.Deve essere considerato un aumento della FiO2 e/o un riavvio della terapia con azoto ossido. Azoto diossido (NO2) si forma rapidamente in miscele gassose contenenti azoto ossido ed ossigeno (O2) che possono causare una reazione infiammatoria e lesioni a carico delle vie respiratorie. Dati ottenuti da studi su animali suggeriscono una maggiore suscettibilita' alle infezioni delle vie respiratorie con l'esposizione a bassi livelli di NO2. E' possibile un aumento del tempo di sanguinamento, dovuto alla inibizione della aggregazione piastrinica. Elenco delle reazioni avverse: l'elenco sottostante riporta le reazioni avverse (ADR) segnalate con l'uso di azoto ossido e derivate dalla sperimentazione su 212 neonati o dall'esperienza post-marketing nei neonati (<1 mese di eta'); ulteriori effetti indesiderati di azoto ossido, ottenuti sulla base di dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing. La frequenza riportata e' categorizzata secondo la seguente molto comune (>= 1/10), comune (da >= 1/100 a < 1/10), non comune (da >=1/1000 a < 1/100), raro (da >= 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000) non noto (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: trombocitopenia ^a; non comune: metemoglobinemia ^a. Patologie cardiache. Non nota: bradicardia ^b (in seguito all'interruzione improvvisa della terapia). Patologie vascolari. Comune: ipotensione ^a,b,d. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: atelettasia ^a; non nota: ipossia ^b,d, dispnea ^c, fastidio al torace ^c, gola secca ^c. Patologie del sistema nervoso. Non nota: cefalea ^c, capogiri ^c. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iperglicemia ^a,b, ipocaliemia ^a,b. Patologie epatobiliari. Comune: iperbilirubinemia ^a,b. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: cellulite ^a,b. Patologie renali e urinarie. Comune: ematuria ^a,b. ^a Individuata nella sperimentazione clinica. ^b Individuata nell'esperienza post-marketing. ^c Individuata nell'esperienza post-marketing, riscontrata da personale sanitario in seguito all'esposizione accidentale. ^d Dati di sorveglianza di sicurezza post-marketing (PMSS), effetti associati ad interruzione improvvisa del medicinale,e/o danni nel sistema di trasporto del gas. A seguito di un'improvvisa interruzione della terapia con ossido di azoto sono state descritte reazioni di reboud quali vasocostrizione polmonare intensificata ed ipossia, che provocano collasso cardiovascolare. Descrizione di reazioniindesiderate selezionate: la terapia con ossido di azoto per inalazione puo' causare un aumento della metaemoglobina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse".

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di azoto ossido in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto.Non e' noto se l'azoto ossido venga escreto nel latte umano. Evitare l'esposizione passiva ad azoto ossido negli esseri umani durante la gravidanza e l'allattamento. Non sono stati effettuati studi di fertilita'.