KYBERNIN P

Agente antitrombotico, gruppo Eparina.

Antitrombina III, umana.

Acido aminoacetico, sodio cloruro, sodio citrato, acido cloridrico o idrossido di sodio (in piccole quantita' per la correzione del pH). Acqua per preparazioni iniettabili (solvente).

Pazienti con deficit congenito di antitrombina: profilassi della trombosi venosa profonda e del tromboembolismo in situazioni cliniche a rischio (specialmente durante interventi chirurgici o durante il periodopost-parto), in associazione ad eparina se indicato; prevenzione dellaprogressione della trombosi venosa profonda e del tromboembolismo inassociazione con eparina come indicato. Deficit acquisito di antitrombina.

Ipersensibilita' ad uno qualsiasi dei componenti del prodotto; precedenti di trombocitopenia indotta da eparina.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medicoesperto nel trattamento di pazienti con deficit di antitrombina. La posologia e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravita' del disturbo e dalle condizioni cliniche. Nella carenza congenita, il dosaggio deve essere individualizzato per ogni paziente, tenendo inconsiderazione la storia familiare riguardo gli eventi tromboembolicie gli effettivi fattori di rischio clinico. Nella carenza acquisita, il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dal livellodi antitrombina nel plasma, dalla presenza di segni di aumentato turnover, dalla malattia di base e dalla gravita' della condizione clinica. Il volume da somministrare e la frequenza di somministrazione devonoessere basate sull'efficacia clinica e sui risultati delle indagini di laboratorio nei singoli casi. Il numero di unita' di antitrombina somministrate e' espresso in Unita' Internazionali (U.I.), riferite allostandard corrente WHO per l'antitrombina. L'attivita' di antitrombinanel plasma e' espressa come percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unita' Internazionali (relative allo Standard Internazionale per l'antitrombina nel plasma). Una unita' di antitrombina III equivale all'attivita' di antitrombina III presente in 1 ml di plasma umanonormale citratato. Questa concentrazione viene considerata pari al 100%. La somministrazione di 1 U.I. di farmaco per kg di peso corporeo aumenta l'attivita' di antitrombina III di 1,5%. La dose iniziale vienecalcolata secondo la seguente formula: unita' necessarie = peso corporeo (kg) x [100 - attivita' effettiva di antitrombina III (in %)] x 2/3. La dose deve essere determinata in base alle indagini di laboratorio per l'attivita' dell'antitrombina III. Queste indagini devono essereeffettuate almeno due volte al giorno finche' la situazione del paziente e' stabilizzata, successivamente una volta al giorno, preferibilmente subito prima della successiva infusione del prodotto. Aggiustamenti del dosaggio devono tenere conto sia dei segni di un aumentato turnover di antitrombina sulla base dei controlli di laboratorio, sia del decorso clinico. Inizialmente si deve cercare di ottenere un'attivita'dell'antitrombina III del 100%, e l'attivita' deve essere mantenuta aldi sopra dell'80% per la durata del trattamento, a meno che le condizioni cliniche indichino un livello efficace differente. Si deve tenerepresente che l'emivita dell'antitrombina III puo' essere fortemente ridotta in determinate condizioni cliniche quali ad esempio coagulazione intravasale disseminata. Nella carenza congenita la dose iniziale usuale sarebbe di 30-50 U.I./Kg. Successivamente, il dosaggio, la frequenza di somministrazione e la durata del trattamento devono essere aggiustati sulla base dei dati biologici e della situazione clinica. Posologia nei neonati e bambini: non sono disponibili dati sufficienti perraccomandare l'impiego del medicinale nei bambini di eta' inferiore a6 anni. In genere la terapia deve continuare fino alla normalizzazionedell'attivita' dell'antitrombina III e fino alla scomparsa della sintomatologia. Modo di somministrazione: ricostituire il preparato ed iniettare lentamente per via endovenosa (non oltre 4 ml/minuto). Per l'infusione si puo' utilizzare una soluzione di albumina al 5% come diluente. Per preparazione con diluizioni di 1:5 si possono usare anche: soluzione Ringer lattato, soluzione salina (fisiologica), soluzione di glucosio al 5%, polygelin.

Conservare a temperatura non superiore a 25 gradi C; non congelare.

Come con ogni prodotto contenente proteine da somministrarsi per via endovenosa, e' possibile la comparsa di reazioni di ipersensibilita' ditipo allergico. I pazienti devono essere strettamente monitorati ed osservati con attenzione per tutta la durata dell'infusione al fine dievidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo. I pazienti devono essereinformati su quali siano i segni precoci delle reazioni di ipersensibilita', come orticaria, anche generalizzata, dispnea, sibili, ipotensione ed anafilassi. Se questi sintomi si verificano dopo la somministrazione, devono contattare il loro medico. In caso di reazioni allergiche o anafilattiche, l'infusione del medicinale deve essere interrotta immediatamente e deve essere instaurato un adeguato trattamento medico.In caso di shock si devono seguire le correnti indicazioni terapeutiche per questa patologia. Se necessario potranno essere adottate le seguenti ulteriori terapie. Reazioni di modesta entita': somministrare corticosteroidi e antistaminici. Reazioni gravi o potenzialmente letali(es. shock anafilattico), in relazione alla gravita' della reazione: iniettare immediatamente adrenalina per infusione endovenosa lenta, aggiungere corticosteroidi ad alti dosaggi per infusione endovenosa lenta, se necessario ripristino del volume plasmatico, ossigenoterapia. Popolazione pediatrica: i dati provenienti da studi clinici e da revisioni sistematiche relativi all'uso di antitrombina III per il trattamentodei neonati prematuri nell'indicazione non autorizzata "Sindrome da distress respiratorio Infantile" (IRDS) suggeriscono un aumento del rischio di sanguinamento intracranico e di mortalita' in assenza di un beneficio dimostrato. Sicurezza virale: il farmaco viene prodotto da plasma umano. Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'uso di medicinali preparati dal sangue o dal plasma umano includono laselezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici indicatori di infezione e l'inclusione di fasi di produzione efficaci per l'inattivazione/rimozione di virus. Ciononostante, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangueo plasma umano, la possibilita' di trasmettere un agente infettivo non puo' essere esclusa completamente. Cio' riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni. Per il medicinale le misureprese sono considerate efficaci per i virus con involucro come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) edil virus dell'epatite C (HCV) e per i virus privi di involucro, qualiil virus dell'epatite A (HAV) o il Parvovirus B19. Per ridurre il rischio di agenti infettivi vengono adottati controlli severi nella selezione dei donatori e delle donazioni. Inoltre, nel processo di produzione del medicinale vengono incluse procedure di inattivazione/rimozionevirale: il farmaco viene preparato esclusivamente da donazioni di plasma risultate negative al test per gli anticorpi anti HIV-1, HIV-2, HCVe per l'antigene HBs. Il pool di plasma viene inoltre testato per glianticorpi anti HIV-1, HIV-2 e per l'antigene HBs e per la ricerca delmateriale genetico dei virus HBV, HCV e anti HIV-1 utilizzando la metodica di Amplificazione dell'Acido Nucleico (NAT), per es. Reazione acatena della Polimerasi (PCR). Quest'ultima e' la metodica piu' sensibile, a differenza della ricerca degli anticorpi, perche' e' una ricerca diretta del materiale genetico dei virus eventualmente presenti. Ilpool di plasma viene utilizzato per l'ulteriore lavorazione solo se irisultati sono negativi. Il processo di produzione del prodotto prevede numerosi passaggi che contribuiscono, a loro volta, all'inattivazione/rimozione dei virus. Per il passaggio di virus inattivazione e' stato introdotto un trattamento a calore in soluzione acquosa per 10 ore a60 gradi C. Ai pazienti che ricevono regolarmente somministrazioni diprodotti derivati da plasma umano, incluso il farmaco (antitrombina III), si raccomanda di effettuare una appropriata vaccinazione (EpatiteA ed Epatite B). Nell'interesse dei pazienti si raccomanda che ogni volta che venga loro somministrato il farmaco si registri, quando possibile, il nome ed il numero del lotto del prodotto. Sorveglianza clinica e biologica quando l'antitrombina e' usata insieme con l'eparina: per regolare il dosaggio dell'eparina e per evitare una eccessiva ipocoagulabilita', devono essere eseguiti regolarmente i controlli del gradodell'anticoagulazione (APPT, e dove appropriato attivita' anti- FXa),a intervalli ravvicinati e, in particolare, nei primi minuti/ore cheseguono l'inizio della somministrazione di antitrombina; per regolarela dose individuale devono essere controllati quotidianamente i livelli di antitrombina, per il rischio di diminuzione dei livelli di antitrombina dovuto ad un prolungato trattamento con eparina non frazionata.

L'effetto inibitore della coagulazione prodotto dall'antitrombina IIIviene fortemente accelerato con l'utilizzo contemporaneo di eparina. La somministrazione contemporanea di eparina puo' ridurre considerevolmente l'emivita dell'antitrombina III (per accelerato turnover) e puo'aumentare il rischio di emorragie. In pazienti con aumentato rischio di emorragia la somministrazione contemporanea di eparina a dosaggi superiori a 500 U.I., deve essere valutata molto attentamente. E' necessario un attento monitoraggio dei parametri della coagulazione e dell'attivita' dell'antitrombina III. La contemporanea somministrazione di antitrombina III con altri inibitori della coagulazione, es. Proteina Cattivata, deve avvenire sotto stretto controllo del paziente perche' il rischio di emorragie aumenta notevolmente.

Raramente sono state osservate ipersensibilita' o reazioni allergiche(che possono includere angioedema, bruciore ed irritazione nel sito diiniezione, brividi, arrossamento, eritema generalizzato, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea), che possono portare in alcuni casi a grave anafilassi (incluso lo shock). Inrare occasioni e' stata osservata febbre. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

L'esperienza relativa alla sicurezza d'uso in gravidanza dei prodottia base di antitrombina e' limitata. Per il farmaco non esistono studiclinici controllati condotti in donne in gravidanza che stabiliscano la sicurezza dell'impiego. Gli studi sperimentali condotti nell'animalesono insufficienti a stabilirne la sicurezza nei riguardi di riproduzione, sviluppo dell'embrione e del feto, influenza sulla gravidanza esviluppo peri- o post-natale. Pertanto, il medicinale, deve essere impiegato durante la gravidanza e l'allattamento di donne con carenza diantitrombina soltanto se specificatamente indicato, tenendo conto chela gravidanza comporta in queste pazienti un incremento del rischio dieventi tromboembolici.