LAMIVUDINA ZIDOVUDINA MY 100CP Produttore: MYLAN SPA

DENOMINAZIONE

LAMIVUDINA E ZIDOVUDINA MYLAN 150 MG/300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, associazioni.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di lamivudina e 300mg di zidovudina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460), silice colloidale anidra (E551), sodio amido glicolato, magnesio stearato (E572). Rivestimento della compressa: ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), glicole propilenico (E1520).

INDICAZIONI

Lamivudina e Zidovudina Mylan e' indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) (vedere paragrafo 4.2).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; la zidovudina e' controindicata nei pazienti con conta dei neutrofili anormalmente bassa (<0,75 x 10^9 /l) oppure con livelli di emoglobina anormalmente bassi (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). Pertanto Lamivudina e Zidovudina Mylan e' controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

POSOLOGIA

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Posologia. Adulti e adolescenti di peso almeno pari ad almeno 30 kg: la dose raccomandata di Lamivudina e Zidovudina Mylan e' una compressa due volte al giorno. Bambini di peso compreso fra 21 kg e 30 kg: la dose orale raccomandata di Lamivudina e Zidovudina Mylan e' mezza compressa assunta al mattino e una compressa intera assunta alla sera. Bambini di peso compreso fra 14 kg e 21 kg: ladose orale raccomandata di Lamivudina e Zidovudina Mylan e' mezza compressa due volte al giorno. Il regime posologico per pazienti in eta' pediatrica con peso compreso tra 14 e 30 kg si basa in prevalenza su modelli farmacocinetici ed e' supportato dai dati provenienti da studi clinici in cui i componenti lamivudina e zidovudina sono stati usati singolarmente. Puo' verificarsi una sovraesposizione farmacocinetica dizidovudina, pertanto in questi pazienti deve essere garantito un accurato monitoraggio di sicurezza. Se si verifica intolleranza gastrointestinale nei pazienti con peso compreso fra 21 e 30 kg, puo' essere adottato uno schema posologico alternativo che prevede l'assunzione di mezza compressa tre volte al giorno nel tentativo di migliorare la tollerabilita'. Le compresse di Lamivudina e Zidovudina Mylan non devono essere usate nei bambini con peso inferiore a 14 kg, poiche' non e' possibile aggiustare in modo adeguato il dosaggio in funzione del peso delbambino. Questi pazienti devono assumere lamivudina e zidovudina in formulazioni separate, secondo le raccomandazioni di dosaggio prescritte per questi prodotti. Per questi pazienti e per quelli che non sono in grado di deglutire le compresse, sono disponibili soluzioni orali dilamivudina e zidovudina. Nei casi in cui si renda necessaria l'interruzione della terapia con uno dei principi attivi di Lamivudina e Zidovudina Mylan o la riduzione della dose, sono disponibili preparazioni abase di lamivudina e zidovudina separate in compresse/capsule e in soluzione orale. Danno renale: nei pazienti con danno renale, le concentrazioni di lamivudina e zidovudina sono aumentate a causa della riduzione della clearance (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, poiche' possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio, si raccomanda di somministrare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con grave compromissione renale (clearance creatinina <=30 ml/min). Il medico deve fare riferimento alle relative informazioni di prescrizionedei singoli medicinali. Compromissione epatica: dati limitati ottenuti da pazienti con cirrosi suggeriscono che puo' verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti con compromissione epatica a causa della diminuzione della glucuronidazione. I dati ottenuti da pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non e' significativamente alterata dalla disfunzione epatica. Tuttavia, poiche' possono rendersi necessari aggiustamenti posologici della zidovudina, si raccomanda di somministrare preparazioniseparate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con grave compromissione epatica. Il medico deve fare riferimento alle relative informazioni di prescrizione dei singoli medicinali. Reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o se la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 10^9 /l (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Poiche' non e' possibile l'aggiustamento della posologia di Lamivudina e Zidovudina Mylan, devono essere usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. Il medico devefare riferimento alle relative informazioni di prescrizione dei singoli medicinali. Anziani: non sono disponibili dati specifici, tuttavia si consiglia di prestare particolare attenzione in questa classe di eta', a causa delle modifiche associate all'eta', come la diminuzione della funzionalita' renale e le alterazioni dei parametri ematologici. Modo di somministrazione: uso orale. Lamivudina e Zidovudina Mylan puo'essere assunto con o senza cibo. Al fine di garantire la somministrazione dell'intera dose, la/e compressa/e deve/ono preferibilmente essere deglutita/e senza essere rotta/e. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantita' di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2).

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

In questo paragrafo sono incluse le avvertenze speciali e le precauzioni relative sia alla lamivudina sia alla zidovudina. Non vi sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative all'associazione di Lamivudinae Zidovudina Mylan. Nei casi in cui e' necessario un aggiustamento della posologia, si raccomanda di somministrare preparazioni separate dilamivudina e zidovudina (vedere paragrafo 4.2). In questi casi il medico deve far riferimento alle relative informazioni di prescrizione dei singoli medicinali. L'uso concomitante di stavudina e zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Infezioni opportunistiche: i pazienti che ricevono Lamivudina e Zidovudina Mylan o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dovute all'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV. Reazioni ematologiche avverse: ci si puo' attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (disolito secondaria alla neutropenia). Queste reazioni si verificano con maggior frequenza ai dosaggi piu' alti di zidovudina (1200 - 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con patologia da HIV in fase avanzata. Pertanto, nei pazienti che ricevono Lamivudina e Zidovudina Mylan i parametri ematologici devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.3). Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di terapia. Nei pazienti con patologia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno una volta al mese in seguito. Nei pazienti con patologia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche non sono frequenti. A seconda delle condizioni generali delpaziente, i test ematologici possono essere effettuati con minore frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi. Inoltre, puo' essere richiesto un aggiustamento della posologia della zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Lamivudina e Zidovudina Mylan, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es. emoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili <1,0 x 10^9 /l (vedere paragrafo 4.2). Poiche' non e' possibile un aggiustamento della posologia di Lamivudina e Zidovudina Mylan, devono essere impiegate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. Il medico deve far riferimento alle relative informazioni di prescrizione dei singoli medicinali. Pancreatite: raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con lamivudina e zidovudina. Tuttavia, non e' chiaro se questi casi siano dovuti al trattamento antiretrovirale o alla patologia da HIV in corso. Il trattamento con Lamivudina e Zidovudina Mylan deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite. Acidosi lattica: con l'uso di analoghi nucleosidici e' stata segnalata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includonosintomi benigni a carico dell'apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un'alta mortalita' e puo' essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. In genere l'acidosi latticasi e' verificata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di insorgenza di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela quando si somministrano analoghi nucleosidici a qualunque paziente (in particolare donne obese)con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e gli alcolici). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati conalfa interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, piu' pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita; questi riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Queste reazioni sono state spesso transitorie. Raramente sono stati segnalati disturbi neurologici a insorgenza ritardata (ipertonia, convulsioni, comportamenti anomali). Attualmente non e' noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenti manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV. Lipoatrofia: il trattamento con zidovudina e' stato associato con la perdita del grasso sottocutaneo che e' stato collegato alla tossicita' mitocondriale. L'incidenza e la gravita' della lipoatrofia sono legate all'esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso che risulta piu' evidente nel viso, negli arti e nei glutei, puo' non essere reversibile quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e con medicinali contenenti zidovudina. Qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si deve passare ad un regime terapeutico alternativo. Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si puo' verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.

INTERAZIONI

Lamivudina e Zidovudina Mylan contiene lamivudina e zidovudina, pertanto ogni interazione identificata con i singoli medicinali principi attivi e' pertinente anche a Lamivudina e Zidovudina Mylan. Studi clinici hanno dimostrato che non si verificano interazioni clinicamente significative tra lamivudina e zidovudina. La zidovudina e' metabolizzata principalmente dagli enzimi UGT; la co-somministrazione di induttori oinibitori degli enzimi UGT puo' alterare l'esposizione a zidovudina. La lamivudina viene eliminata per via renale. La secrezione renale attiva della lamivudina nell'urina e' mediata dai trasportatori dei cationi organici (OCT); la co-somministrazione di lamivudina con inibitori degli OCT o con farmaci nefrotossici puo' aumentare l'esposizione allalamivudina. La lamivudina e la zidovudina non sono metabolizzate in maniera significativa dagli enzimi del citocromo P450 (come CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) e non inibiscono o inducono questo sistema enzimatico. Pertanto, vi e' uno scarso potenziale di interazioni con gli inibitori della proteasi antiretrovirale, con i non nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dagli enzimi principali del citocromo P450. Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti. L'elenco di seguito riportato non deve essere considerato esaustivo, ma e' rappresentativo delle classi studiate. Medicinali antiretrovirali. Didanosina/lamivudina; didanosina/zidovudina: non e' necessario alcun aggiustamento della dose. Stavudina/lamivudina; stavudina/zidovudina: associazione non raccomandata. Medicinali anti-infettivi. Atovaquone/lamivudina; atovaquone/zidovudina (750 mg due volte al giorno con cibo/200 mg tre volte al giorno): poiche' i dati disponibili sono limitati, non e' noto ilsignificato clinico. Claritromicina/lamivudina; claritromicina/zidovudina (500 mg due volte al giorno /100 mg ogni 4 ore): lasciar trascorrere almeno 2 ore tra la somministrazione di lamivudina/zidovudina e claritromicina. Trimetoprim/sulfametossazolo (co-trimossazolo)/lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/ 300 mg in dose singola); trimetoprim/sulfametossazolo (co- trimossazolo)/zidovudina: non e' necessario alcun aggiustamento della dose di lamivudina/zidovudina,a meno che il paziente non abbia compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Qualora sia necessaria la co-somministrazione con co-trimossazolo, i pazienti devono essere clinicamente monitorati. Alte dosi di trimetoprim/sulfametossazolo per il trattamento della polmonite da pneumocystis jirovecii (pcp) e della toxoplasmosi non sono state studiatee devono essere evitate. Antimicotici. Fluconazolo/lamivudina; fluconazolo/zidovudina (400 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno): poiche' sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non e' noto. Monitorare i segni di tossicita' da zidovudina (vedere paragrafo 4.8). Antimicobatterici. Rifampicina/lamivudina; rifampicina/zidovudina (600 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno): dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose. Anticonvulsivanti. Fenobarbitale/lamivudina; fenobarbitale/zidovudina: dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose. Fenitoina/lamivudina; fenitoina/zidovudina: monitorare le concentrazioni di fenitoina. Acido valproico/lamivudina; acido valproico/zidovudina (250 mg o 500 mg tre volte al giorno/100 mg tre volte al giorno): poiche' sonodisponibili solo dati limitati, il significato clinico non e' noto. Monitorare per segni di tossicita' da zidovudina (vedere paragrafo 4.8). Antistaminici (antagonisti dei recettori H1 dell'istamina). Ranitidina/lamivudina; ranitidina/zidovudina: non e' necessario alcun aggiustamento della dose. Cimetidina/lamivudina; cimetidina/zidovudina: non e'necessario alcun aggiustamento della dose. Citotossici. Cladribina/lamivudina: pertanto, l'uso concomitante di lamivudina con cladribina non e' raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Oppioidi. Metadone/lamivudina; metadone/zidovudina (da 30 a 90 mg una volta al giorno /200 mg ogni4 ore): poiche' sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non e' noto. Monitorare per segni di tossicita' da zidovudina (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti e' improbabile che si renda necessario l'aggiustamento della dose del metadone; talvolta puo' essere richiesta una ri-titolazione del metadone. Uricosurici. Probenecid/lamivudina; probenecid/zidovudina (500 mg quattro volte al giorno/2mg/kg tre volte al giorno): poiche' sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non e' noto. Monitorare per segni di tossicita' da zidovudina (vedere paragrafo 4.8). Miscellanea. Soluzione di sorbitolo (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudina: quando possibile, evitare la co- somministrazione cronica di lamivudina con medicinalicontenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio piu' frequente della carica virale dell'HIV-1. E' stato segnalato un peggioramento dell'anemia dovuto a ribavirina quando zidovudina e' stata inclusa nel regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo non sia ancora stato stabilito. Non e' raccomandato l'uso concomitante di ribavirina con zidovudina dato l'aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina nel regime di combinazione ART se tale regime e' gia' stato istituito. Cio' e' particolarmente importante nei pazienti con nota anamnesi di anemia indotta da zidovudina. Il trattamento concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) puo' anche aumentare il rischio di reazioni avverse della zidovudina. Se si rende necessaria la terapia concomitante con Lamivudina e Zidovudina Mylan ed uno qualsiasi di questi medicinali, ulteriore cautela deve essere posta nel monitoraggio della funzionalita' renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, deve essere ridotto il dosaggio di uno o piu' agenti. Dati limitati, relativia studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio direazioni avverse alla zidovudina con il co-trimossazolo (vedere le informazioni sulle interazioni relative alla lamivudina e al co-trimossazolo sopra riportate), pentamidina per aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi usate in profilassi.

EFFETTI INDESIDERATI

Sono state segnalate reazioni avverse durante la terapia per la patologia da HIV con la lamivudina e con la zidovudina, in monoterapia o inassociazione. Per molti di questi eventi, non e' chiaro se siano correlati alla lamivudina, alla zidovudina, o all'ampia gamma di medicinali usati per il trattamento della patologia da HIV, oppure se siano dovute al decorso della patologia di base. Poiche' Lamivudina e Zidovudina Mylan contiene lamivudina e zidovudina, si possono prevedere reazioni avverse del tipo e della gravita' associate a ciascuno dei due composti. Non vi sono evidenze di tossicita' additiva a seguito della concomitante somministrazione dei due composti. Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con zidovudina e' stato associato alla perdita del grasso sottocutaneo che risulta piu' evidente nel viso, negli arti e nei glutei. I pazienti in trattamento con Lamivudina e Zidovudina Mylan devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Lamivudina e Zidovudina Mylan non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4). Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4). Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato e' piu' variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con patologia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi non e' nota (vedere paragrafo 4.4). Lamivudina: le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta. Le frequenze sonodefinite come molto comune (>=1/10), comune (>=1/100 a < 1/10), non comune (>=1/1000 a < 1/100), raro (>=1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravita'. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia; molto raro: aplasia eritrocitariapura. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto raro: acidosi lattica. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, insonnia; molto raro: neuropatia periferica (o parestesie). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: tosse, sintomi nasali. Patologiegastrointestinali. Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea; raro: pancreatite, aumenti dell'amilasi sierica. Patologie epatobiliari. Non comune: aumenti transitori dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT); raro: epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea, alopecia; raro: angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, disturbi muscolari; raro: rabdomiolisi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticamento, malessere, febbre. Zidovudina: il profilo delle reazioni avverse appare simile sia negli adulti sia negli adolescenti. Le reazioni avverse piu' gravi includono anemia (che puo' richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi insorgono piu' frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con patologia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva di midolloosseo antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm^3 (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza della neutropenia e' aumentata anche nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e di vitamina B12 all'inizio della terapia con zidovudina. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (>=1/10), comune (>=1/100 a < 1/10), non comune (>=1/1000 a < 1/100), raro (>=1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravita'. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, neutropenia e leucopenia; non comune: trombocitopenia e pancitopenia (con ipoplasia midollare); raro: aplasia eritrocitaria pura; molto raro: anemia aplastica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia. Disturbi psichiatrici. Raro: ansia e depressione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: capogiro; raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita della concentrazione mentale, convulsioni. Patologie cardiache. Raro: cardiomiopatia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea; raro: tosse. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: vomito, dolori addominali e diarrea; noncomune: flatulenza; raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusiae dispepsia. Pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: aumento deilivelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina; raro: patologie epatiche quali grave epatomegalia con steatosi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eruzione cutanea e prurito;raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.Comune: mialgia; non comune: miopatia. Patologie renali e urinarie. Raro: pollachiuria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: malessere; non comune: febbre, dolore generalizzato e astenia; raro: brividi, dolore toracico e sindromesimil-influenzale. I dati disponibili relativi a studi controllati con placebo e condotti in aperto indicano che l'incidenza di nausea e dialtri eventi avversi clinici frequentemente segnalati si riducono consistentemente nel tempo durante le prime settimane di terapia con zidovudina.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: come regola generale, quando si decide di usare un agenteantiretrovirale per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, devono essere presi in considerazione idati sull'impiego negli animali cosi' come l'esperienza clinica nelledonne in gravidanza. Nel caso specifico, e' stato dimostrato che l'uso della zidovudina nelle donne in gravidanza, e il successivo trattamento dei neonati, riducono la frequenza della trasmissione materno-fetale dell'HIV. Una grande quantita' di dati sulle donne in gravidanza trattate con lamivudina o zidovudina indica che non vi e' tossicita' malformativa (piu' di 3000 esiti di esposizioni a ciascuno dei due principi attivi dal primo trimestre di gravidanza di cui oltre 2000 esiti riguardavano esposizioni sia a lamivudina sia a zidovudina). Sulla base della menzionata grande quantita' di dati, nell'uomo il rischio di malformazioni e' improbabile. I principi attivi di Lamivudina e Zidovudina Mylan possono inibire la replicazione del DNA cellulare e in uno studio nell'animale la zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena pervia transplacentare (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni non e' nota. Per le pazienti con infezione concomitante da epatite che vengono trattate con medicinali contenenti lamivudina come lamivudina/zidovudina e che successivamente iniziano una gravidanza, deve essere presa in considerazione la possibilita' di una recidiva dell'epatite correlata alla sospensione della lamivudina. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale sia in vivo che in vitro. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in uteroe/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Allattamento al seno: siala lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte materno in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Sulla base di piu' di200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di eta'. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina quando somministrata a bambini di eta' inferiore a tre mesi. Dopo somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Si raccomanda che le donne sieropositive non allattino al seno i loro neonati al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Fertilita': negli studi condotti nei ratti maschi e femmine, ne'zidovudina ne' lamivudina hanno mostrato evidenza di compromissione della fertilita'. Non esistono dati relativi al loro effetto sulla fertilita' nella donna. Nell'uomo la zidovudina non ha mostrato di interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilita' degli spermatozoi.