LEMTRADA EV 1FL 12MG/1,2ML Produttore: SANOFI SRL

DENOMINAZIONE

LEMTRADA 12 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta)

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Immunosoppressivi, immunosoppressivi ad azione selettiva.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni flaconcino contiene 12 mg di alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml). Alemtuzumab e' un anticorpo monoclonale prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in una sospensione di cellule di mammifero (ovaio di criceto cinese) in terreno di coltura.

ECCIPIENTI

Disodio fosfato diidrato (E339), disodio edetato, potassio cloruro (E508), diidrogeno fosfato di potassio (E340), polisorbato 80 (E433), sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Il medicinale e' indicato come singola terapia modificante la malattia in adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) altamente attiva per i seguenti gruppi di pazienti. Pazienti con malattia altamente attiva nonostante un ciclo completo e adeguato di trattamento con almeno una terapia modificante la malattia (DMT); pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente severa in rapida evoluzione, definita da 2 o piu' recidive disabilitanti in un anno e con 1 o piu' lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto a una RM precedente recente.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Pazienti con infezione acuta severa fino a completa risoluzione. Pazienti con ipertensione non controllata. Pazienti con anamnesi di dissezione arteriosa delle arterie cervico-cefaliche. Pazienti con anamnesi di ictus. Pazienti con anamnesi di angina pectoris o infarto miocardico. Pazienti con coagulopatia nota soggetti a terapia antipiastrinica o anticoagulante. Pazienti con altre patologie autoimmuni concomitanti (oltre alla SM).

POSOLOGIA

Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato e supervisionato esclusivamente da un neurologo con esperienza nel trattamento di pazienti con sclerosi multipla (SM) in ambiente ospedaliero con possibilita' di accesso immediato a terapia intensiva. Devono essere disponibili specialisti e attrezzature per la diagnosi e la gestione tempestive delle reazioni avverse, in particolare ischemia miocardica e infarto miocardico, reazioni avverse cerebrovascolari, patologie autoimmuni e infezioni. Devono essere disponibili risorse per la gestione della sindrome da rilascio di citochine, dell'ipersensibilita' e/o delle reazioni anafilattiche. Ai pazienti trattati con il farmaco devono essere consegnate la scheda di allerta per il paziente e la guida per il paziente nonche' devono essere loro fornite informazioni sui rischi del medicinale. Posologia. La dose raccomandata di alemtuzumab e' 12 mg/die, somministrata mediante infusione endovenosa per 2 cicli iniziali di trattamento, con fino a 2 cicli aggiuntivi di trattamento in base alle necessita'. Trattamento iniziale di 2 cicli. Primo ciclo di trattamento: 12 mg/die in 5 giorni consecutivi (dose totale di 60 mg). Secondo ciclo di trattamento: 12 mg/die in 3 giorni consecutivi (dose totale di 36mg), somministrati 12 mesi dopo il primo ciclo di trattamento. Si possono prendere in considerazione fino a due cicli aggiuntivi di trattamento in base alle necessita'. Terzo o quarto ciclo: 12 mg/die per 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg), somministrati almeno 12 mesi dopo il precedente ciclo. Le dosi dimenticate non devono essere somministrate lo stesso giorno della dose programmata. Follow-up dei pazienti. La terapia raccomandata e' un trattamento iniziale di 2 cicli con fino a 2 cicli aggiuntivi di trattamento in base alle necessita' con unfollow-up di sicurezza dei pazienti dall'inizio del primo ciclo di trattamento e per almeno 48 mesi dall'ultima infusione del secondo ciclodi trattamento. Se viene somministrato un terzo o quarto ciclo aggiuntivo, continuare il follow-up di sicurezza per almeno 48 mesi dall'ultima infusione. Pre-trattamento. Si consiglia di pre-trattare i pazienti con corticosteroidi immediatamente prima della somministrazione del medicinale in ciascuno dei primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici i pazienti erano pretrattati con 1.000 mg di metilprednisolone per i primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento con il farmaco. Si puo' anche considerare il pretrattamento con antistaminici e/o antipiretici prima della somministrazione del medicinale. La profilassi orale per le infezioni erpetiche deve essere somministrata a tutti i pazienti a partire dal primo giorno di ogni ciclo di trattamento e per almeno 1 mese dopo il trattamento con il farmaco. Negli studiclinici, ai pazienti erano stati somministrati 200 mg di aciclovir per due volte al giorno o un trattamento equivalente. Popolazioni speciali. Anziani. Gli studi clinici non includevano pazienti di eta' superiore a 61 anni. Non e' stato determinato se questi rispondono in modo differente rispetto ai pazienti piu' giovani. Compromissione epatica o renale. Il medicinale non e' stato studiato nei pazienti con compromissione epatica o renale. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia del farmaco nei bambini con SM di eta' compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di alemtuzumab nei bambini di eta' compresa dalla nascitaa 10 anni per il trattamento della SM. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Il medicinale deve essere diluito prima dell'infusione. La soluzione diluita deve essere somministrata mediante un'infusione endovenosa della durata di circa 4 ore.

CONSERVAZIONE

Concentrato. Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggereil medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

Il medicinale non e' raccomandato nei pazienti con malattia inattiva o in quelli stabili con la terapia corrente. Ai pazienti trattati con il farmaco deve essere fornito il Foglio Illustrativo, la Scheda di Allerta per il Paziente e la Guida per il Paziente. Prima del trattamento i pazienti devono essere informati riguardo ai rischi e ai benefici,nonche' della necessita' di intraprendere un follow-up dall'inizio del trattamento per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione del secondo ciclo del medicinale. Se viene somministrato un ciclo aggiuntivo, continuare il follow-up di sicurezza per almeno 48 mesi dall'ultima infusione. Autoimmunita'. Il trattamento puo' determinare la formazione di autoanticorpi e puo' aumentare il rischio di patologie autoimmuni mediate che possono essere gravi e potenzialmente letali. Le patologie autoimmuni riportate includono disturbi della tiroide, porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), nefropatie (ad es., malattia da anticorpi anti membrana basale glomerulare), epatite autoimmune (AIH)) ed emofilia acquisita di tipo A. Nella fase post-marketing, sono stati osservati pazienti che hanno sviluppato piu' patologie autoimmuni dopo il trattamento con il farmaco. I pazienti che sviluppano autoimmunita' devono essere valutati per altre patologie autoimmuni mediate. I pazienti e i medici devono essere informati della potenziale insorgenza tardiva di patologie autoimmuni dopo il periodo di monitoraggio di 48 mesi. Emofiliaacquisita di tipo A. Sono stati riportati casi di emofilia acquisita di tipo A (anticorpi anti-fattore VIII) sia nella sperimentazione clinica che nella fase post-marketing. I pazienti tipicamente presentano ematomi sottocutanei spontanei e lividi estesi, sebbene possano verificarsi anche ematuria, epistassi, sanguinamento gastrointestinale o di altro tipo. E' necessario effettuare un esame della coagulopatia, compreso l'aPTT, in tutti i pazienti che presentano tali sintomi. Spiegare ai pazienti i segni e i sintomi dell'emofilia acquisita di tipo A e lanecessita' di richiedere assistenza medica immediata, nel caso notassero uno questi sintomi. Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP). Eventi gravi di ITP sono stati osservati in 12 (1%) pazienti trattati negli studi clinici controllati nella SM (corrispondente ad un tasso annualizzato di 4,7 eventi/1.000 anni-paziente). Sono stati osservati 12 eventi seri aggiuntivi di ITP con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) (tasso annualizzato cumulativo di 2,8 eventi/1.000 anni-paziente). Un paziente ha sviluppato ITP senza che venisse diagnosticata prima dell'implementazione del monitoraggio ematico su base mensileed e' deceduto per emorragia intracerebrale. Nel 79,5% dei casi, l'insorgenza di ITP si e' generalmente verificata entro 4 anni dopo la prima esposizione. Tuttavia, in alcuni casi ITP si e' sviluppata anni dopo. I sintomi di ITP potevano includere (ma non erano limitati a) facili contusioni, petecchie, sanguinamenti mucocutanei spontanei (ad es. epistassi, emottisi), ciclo mestruale irregolare o piu' abbondante del normale. L'emottisi puo' essere altresi' indicativa di malattia anti-GBM (vedere di seguito) e deve essere formulata un'appropriata diagnosidifferenziale. Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che possono manifestare e di rivolgersi immediatamentea un medico in caso di dubbi. L'emocromo completo con conta differenziale deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo, l'esame deve essere eseguito in base ai risultati clinici suggestivi di ITP. Se si sospetta ITP, deve essere fatto immediatamente un esame emocromocitometrico. Se si conferma l'insorgenza di ITP, si deve adottare tempestivamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto immediato di uno specialista. I dati provenientidagli studi clinici sulla SM hanno mostrato che l'aderenza al monitoraggio ematico e l'educazione sul riconoscimento di segni e sintomi relativi all'ITP hanno portato a individuazione precoce e trattamento della stessa, con la maggior parte dei casi che hanno risposto alla terapia di prima linea. Nefropatie. Casi di nefropatie, compresa la malattia anti membrana basale glomerulare (anti-GBM), sono stati osservati in6 (0,4%) pazienti negli studi clinici sulla SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) e si sono verificati generalmente entro 39 mesi dopo l'ultima somministrazione del medicinale. Negli studi clinici si sono avuti 2 casi di malattia anti-GBM. Entrambi i casi erano gravi, sono stati individuati precocemente attraverso un monitoraggio clinico e esami di laboratorio e hanno avuto un esito positivo dopoil trattamento. Le manifestazioni cliniche di nefropatia possono includere un aumento di creatinina sierica, ematuria e/o proteinuria. Anche se non osservata negli studi clinici, l'emorragia alveolare che si manifesta come emottisi, puo' verificarsi con la malattia anti-GBM. L'emottisi puo' essere altresi' indicativa di ITP o di emofilia acquisitadi tipo A e deve essere formulata un'appropriata diagnosi differenziale. Si deve ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzioneai sintomi che possono manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi. La malattia anti-GBM puo' causare insufficienza renale che necessita di dialisi e/o trapianto se non trattata rapidamente e puo' essere potenzialmente letale se non trattata. I livelli di creatinina sierica devono essere ottenuti prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione. L'esame delle urine al microscopio deve essere ottenuto prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione. Il rilevamento di alterazioni clinicamente significative della creatinina sierica dal basale, un'ematuria inspiegabile e/o una proteinuria deve indurre ad un'ulteriore valutazione per le nefropatie che comprenda il consulto immediato di unospecialista. Individuazione precoce e trattamento delle nefropatie possono diminuire il rischio di esiti non soddisfacenti. Dopo questo periodo di tempo, gli esami devono essere eseguiti in funzione di risultati clinici indicativi di nefropatie. Patologie della tiroide. Patologie endocrine della tiroide incluse patologie autoimmuni della tiroide sono state osservate nel 36,8% dei pazienti trattati con 12 mg del medicinale negli studi clinici sulla SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) dalla prima esposizione al farmaco. L'incidenza di eventi tiroidei era piu' elevata nei pazienti con anamnesi medica dipatologie della tiroide, sia nel gruppo di trattamento con il medicinale che nel gruppo di trattamento con interferone beta 1a (INFB- 1a).

INTERAZIONI

Nessuno studio formale di interazione farmacologica e' stato condottosul medicinale, utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con SM. In uno studio clinico controllato nei pazienti con SM, precedentemente trattati con l'interferone beta e glatiramer acetato, era stato richiesto di sospendere il trattamento 28 giorni prima di iniziare il trattamento con il farmaco.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza negli studi clinici. Da un totale di 1.486 pazienti trattati con il medicinale (12 mg o 24 mg), che ha costituito la popolazione di sicurezza in un'analisi dei dati accorpatidi studi clinici nella SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni), sono stati stimati 8.635 anni-paziente di follow-up di sicurezza. Le piu' importanti reazioni avverse sono autoimmunita' (ITP, patologie della tiroide, nefropatie, citopenie), IAR e infezioni. Le reazioni avverse piu' comuni con il medicinale (nel >=20% dei pazienti)sono state eruzione cutanea, cefalea, piressia e infezioni delle vie aeree. Di seguito si mostrano dati di sicurezza di tutti i pazienti trattati con 12 mg del medicinale durante tutto il follow-up disponibilenegli studi clinici. Le reazioni avverse, sono elencate nelle sezioniClassificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) e Preferred Term (PT, Termine preferito) secondo MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100,<1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni raggruppamento, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravita'. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ilfarmaco da 12mg negli studi 1, 2, 3 e 4 e nella sorveglianza dopo l'inizio della commercializzazione. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezionedelle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, infezione da herpes; comune: infezioni da herpes zoster, infezioni delle basse vie aeree, gastroenterite, candidosi orale, candidosi vulvovaginale, influenza, infezione auricolare, infezione polmonare, infezione vaginale, infezione dentaria; non comune: onicomicosi, gengivite, infezione fungina cutanea, tonsillite, sinusite acuta, cellulite, polmonite, tubercolosi, infezione da citomegalovirus; non nota: listeriosi/listeria meningitis, riattivazione del virus di epstein-barr (ebv). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: papilloma cutaneo. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: linfocitopenia, leucopenia, inclusa neutropenia; comune: linfadenopatia, porpora trombocitopenica immune, trombocitopenia, anemia, ematocrito ridotto, leucocitosi; non comune: pancitopenia, anemia emolitica, emofilia acquisita di tipo a; raro: linfoistiocitosi emofagocitica (hlh). Disturbi del sistema immunitario. Comune: sindrome da rilascio di citochine, ipersensibilità inclusa anafilassi. Patologie endocrine. Molto comune: morbo di basedow, ipertiroidismo, ipotiroidismo; comune: tiroidite autoimmune, inclusa tiroidite subacuta, gozzo, anticorpo anti-tiroide positivo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: appetito diminuito. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia, ansia, depressione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea;comune: recidiva della sm, capogiro, ipoestesia, parestesia, tremore,disgeusia, emicrania; non comune: disturbi sensoriali, iperestesia, cefalea muscolotensiva; non nota: ictus emorragico, dissezione arteriosa cervico-cefalica. Patologie dell'occhio. Comune: congiuntivite, oftalmopatia endocrina, visione offuscata; non comune: diplopia. Patologiedell'orecchio e del labirinto. Comune: vertigini; non comune: otalgia. Patologie cardiache. Molto comune: tachicardia; comune: bradicardia,palpitazioni; non comune: fibrillazione atriale; non nota: ischemia miocardica, infarto miocardico. Patologie vascolari. Molto comune: rossore; comune: ipotensione, ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, tosse, epistassi, singhiozzo, dolore orofaringeo, asma; non comune: tensione della gola, irritazione della gola; non nota: emorragia alveolare polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: dolore addominale, vomito, diarrea, dispepsia, stomatite; non comune: stipsi, malattia da reflusso gastroesofageo, sanguinamento gengivale, bocca secca, disfagia, disturbi gastrointestinali, ematochezia. Patologie epatobiliari. Comune: aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata;non comune: colecistite inclusa colecistite alitiasica e colecistite acuta alitiasica; non nota: epatite autoimmune. Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo. Molto comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito, eruzione cutanea generalizzata; comune: eritema, ecchimosi, alopecia, iperidrosi, acne, lesione cutanea, dermatite; non comune: vescicola, sudorazione notturna, gonfiore del viso, eczema. Patologie delsistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia,debolezza muscolare, artralgia, dolore dorsale, dolore agli arti, spasmi muscolari, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico; non comune:rigidità muscoloscheletrica, fastidio agli arti. Patologie renali e urinarie. Comune: proteinuria, ematuria; non comune: nefrolitiasi, chetonuria, nefropatie inclusa malattia anti-mbg. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: menorragia, mestruazioni irregolari; non comune: displasia della cervice, amenorrea. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia, stanchezza, brividi; comune: fastidio al torace, dolore, edema periferico, astenia, malattia simil-influenzale, malessere, dolore in sede di infusione. Esami diagnostici. Comune: creatinina sierica aumentata; non comune: peso diminuito, peso aumentato, conta dei globuli rossi diminuita, positività al test batterico, glicemia aumentata, aumento del volume cellulare medio. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Comune: contusione, reazione correlata all'infusione. Neutropenia. Sono stati segnalati casi di neutropenia severa (anche fatale) entro 2 mesi dall'infusione del medicinale. Profilo di sicurezza nel follow-up a lungo termine. I tipi di reazioni avverse incluso il grado di gravita' e severita' osservati nei gruppi trattati conil farmaco in tutti i follow-up disponibili inclusi pazienti che hanno ricevuto cicli aggiuntivi di trattamento sono stati simili a quelli negli studi con controllo attivo. L'incidenza di IAR era maggiore nel primo ciclo che nei cicli successivi. Nei pazienti provenienti dagli studi clinici controllati che non hanno ricevuto alcun ciclo aggiuntivodel medicinale dopo i due cicli iniziali, il tasso (eventi per anno-persona) della maggior parte delle reazioni avverse e' stato paragonabile o ridotto negli anni 3-6 rispetto agli anni 1 e 2. Il tasso di reazioni avverse tiroidee e' stato maggiore nel terzo anno ed e' diminuitosuccessivamente.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile. Le concentrazioni sieriche erano basse o non rilevabili entro circa 30 giorni dopo ogni ciclo di trattamento. Pertanto, le donne in eta' fertile devono usare una contraccezione efficace quando ricevono un ciclo di trattamento con il medicinale e per 4 mesidopo ogni ciclo di trattamento. Gravidanza I dati relativi all'uso dialemtuzumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Il farmaco deve essere somministrato durante la gravidanza soltanto se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto. E' noto che le IgG attraversano la barriera placentare; anche alemtuzumab puo'attraversare la barriera placentare e pertanto rappresenta un potenziale rischio per il feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva. Non e' noto se alemtuzumab possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza o se possa compromettere la capacita' riproduttiva. Le patologie della tiroide comportanorischi particolari nelle donne in gravidanza. Se l'ipotiroidismo non viene trattato durante la gravidanza, c'e' il rischio di un aumento diaborto spontaneo e di effetti sul feto, quali ritardo mentale e nanismo. Nelle madri con malattia di Graves, gli anticorpi per il recettoredell'ormone tireostimolante possono essere trasferiti in un feto in sviluppo e puo' causare la malattia di Graves neonatale transitoria. Allattamento. Alemtuzumab e' stato rilevato nel latte materno e nella prole di topi femmina in fase di allattamento. Non e' noto se alemtuzumab sia escreto nel latte umano, non si puo' quindi escludere un rischioper il bambino/neonato allattato con latte materno. Pertanto, l'allattamento con latte materno deve essere sospeso durante ogni ciclo di trattamento con il medicinale e per 4 mesi dopo l'ultima infusione di ogni ciclo di trattamento. Tuttavia, i benefici dell'immunita' conferitidal latte materno possono superare i rischi di esposizione potenzialea alemtuzumab per il bambino/neonato allattato con latte materno. Fertilita'. Non esistono dati adeguati sulla sicurezza dell'effetto del medicinale sulla fertilita'. In un sottostudio condotto in 13 pazienti di sesso maschile trattati con il farmaco (trattati con 12 mg o con 24mg) non e' risultata alcuna evidenza di aspermia, azoospermia, una conseguente diminuzione della conta spermatica, disturbi di motilita' o un aumento delle anomalie morfologiche degli spermatozoi. E' noto che CD52 e' presente nei tessuti degli apparati riproduttivi dell'uomo e dei roditori. I dati sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilita' nei topi umanizzati, tuttavia l'impatto potenziale sulla fertilita' umana durante il periodo di esposizione non e' noto sulla base dei dati disponibili.