MIGLUSTAT DIPHARMA 84CPS 100MG Produttore: DIPHARMA B.V.

DENOMINAZIONE

MIGLUSTAT DIPHARMA 100 MG CAPSULE RIGIDE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Altri prodotti per l'apparato digerente e il metabolismo.

PRINCIPI ATTIVI

Ciascuna capsula contiene 100 mg di miglustat. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Contenuto della capsula: stearato di magnesio. Rivestimento della capsula: gelatina, biossido di titanio (E171). Inchiostro di stampa: ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio, lacca, glicole propilenico (E1520).

INDICAZIONI

Miglustat Dipharma e' indicato per il trattamento orale della malattia di Gaucher di tipo 1 in pazienti adulti con sintomatologia da lieve a moderata. Miglustat Dipharma puo' solo essere utilizzato per il trattamento di pazienti per i quali la terapia di sostituzione enzimatica non e' appropriata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Miglustat Dipharma e'indicato per il trattamento delle manifestazioni neurologiche progressive in pazienti adulti ed in pazienti in eta' pediatrica affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia deve essere eseguita da medici esperti nella gestione della malattia di Gaucher o della malattia di Niemann-Pick di tipo C, a seconda del caso. Posologia. Dosaggio nella malattia di Gaucher di tipo 1, adulto: la dose iniziale raccomandata per il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e' di 100 mg tre volte al giorno. In alcuni pazienti, puo' rendersi necessaria la temporanea riduzione della dose a 100 mg una o due volte al giorno a causa di episodi diarroici. Popolazione pediatrica: l'efficacia di miglustatnei bambini ed adolescenti in eta' 0-17 anni affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 non e' stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.Dosaggio nella malattia di Niemann-Pick di tipo C, adulto: la dose raccomandata per il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C e' di 200 mg tre volte al giorno. Popolazione pediatrica: la dose raccomandata per il trattamento di pazienti adolescenti (eta' superiore o uguale a 12 anni) affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C e' di 200 mg tre volte al giorno. Il dosaggioin pazienti di eta' inferiore a 12 anni deve essere modificato sulla base dell'area della superficie corporea. Area superficie corporea: > 1,25 m^²; dosaggio raccomandato: 200 mg tre volte al giorno. Area superficie corporea: > 0,88 - 1,25 m^²; dosaggio raccomandato: 200 mg due volte al giorno. Area superficie corporea: > 0,73 - 0,88 m^²; dosaggioraccomandato: 100 mg tre volte al giorno. Area superficie corporea: >0,47 - 0,73 m^²; dosaggio raccomandato: 100 mg due volte al giorno. Area superficie corporea: <= 0,47 m^²; dosaggio raccomandato: 100 mg una volta al giorno. A causa di episodi diarroici puo' essere necessariala riduzione temporanea del dosaggio. Il beneficio per il paziente conseguente al trattamento con miglustat deve essere valutato su una base regolare (vedere paragrafo 4.4). Nell'uso di miglustat in pazienti di eta' inferiore a 4 anni affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C c'e' un'esperienza limitata. Popolazioni speciali. Anziani: non vi sono esperienze riguardo l'impiego di miglustat in pazienti con eta'maggiore di 70 anni. Compromissione renale: i dati farmacocinetici indicano una maggiore esposizione sistemica al miglustat nei pazienti con compromissione renale. In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 50-70 ml/min/1,73 m^2, la somministrazione deve iniziare con una dose di 100 mg due volte al giorno nei pazienti con malattia di Gaucher tipo 1 e con una dose di 200 mg due volte al giorno (modificata sulla base della superficie corporea per i pazienti di eta' inferiore a 12 anni) nei pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo C. In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 30-50 ml/min/1,73 m^2, la somministrazione deve iniziare al dosaggio di 100 mg una volta al giorno nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e al dosaggio di 100 mg due volte al giorno (modificato sullabase della superficie corporea per i pazienti di eta' inferiore a 12 anni) nei pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C. Se ne sconsiglia la somministrazione a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m^2) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica: Miglustat non e' stato valutato in pazienti con compromissione epatica. Modalita' di somministrazione: uso orale. Miglustat Dipharma puo' essere assunto a digiuno o a stomaco pieno.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede speciali condizioni di conservazione.

AVVERTENZE

Tremore: il 37% circa dei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e il 58% dei pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pickdi tipo C negli studi clinici hanno riportato tremore durante il trattamento. Nella malattia di Gaucher di tipo 1, questi tremori sono stati descritti come tremore fisiologico eccessivo delle mani. Il tremore e' iniziato solitamente entro il primo mese di trattamento e, in molticasi, si e' risolto nell'arco di 1-3 mesi di trattamento continuato. La riduzione della dose puo' migliorare il tremore, solitamente entro pochi giorni, ma talvolta puo' essere necessario interrompere il trattamento. Disturbi gastrointestinali: eventi gastrointestinali, principalmente diarrea, sono stati osservati in piu' dell'80% dei pazienti, sia nei momenti iniziali del trattamento, che in maniera intermittente, durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Verosimilmente il meccanismo e' una inibizione delle disaccaridasi intestinali come la saccarasi-isomaltasi nel tratto gastrointestinale che comporta un ridotto assorbimento dei disaccaridi introdotti con la dieta. Nella pratica clinica si e' osservato che gli eventi gastrointestinali indotti dal miglustat rispondono ad una modificazione personalizzata della dieta (ad esempio riduzione dell'apporto di saccarosio, lattosio ed altri carboidrati), al mantenimento dell'assunzione di miglustat tra i pasti e/o a medicinali antidiarroici come la loperamide. In alcuni pazienti puo' essere necessaria una temporanea riduzione della dose. I pazienti con diarrea cronica o altri eventi persistenti a livello gastrointestinale che non rispondono a questi provvedimenti devono essere studiati secondo la pratica clinica. Miglustat non e' stato valutato in pazienti con una storia significativa di malattia gastrointestinale inclusi stati infiammatori dell'intestino. Effetti sulla spermatogenesi: durante l'assunzione di Miglustat Dipharma e per 3 mesi dopol'interruzione, i pazienti di sesso maschile devono adottare metodi contraccettivi affidabili. Prima di tentare il concepimento, il trattamento con Miglustat Dipharma deve essere interrotto e deve essere utilizzato un metodo contraccettivo affidabile per i successivi 3 mesi (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che il miglustat agisce negativamente sulla spermatogenesi e sui parametri spermatici, e riducela fertilita' (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Popolazioni speciali: a causa della scarsa disponibilita' di informazioni su questo farmaco, utilizzare miglustat con prudenza su pazienti con compromissione renale o epatica. Vi e' uno stretto rapporto tra la funzione renale e la clearance del miglustat e l'esposizione al miglustat e' notevolmente maggiore in pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Attualmente, l'esperienza clinica acquisita su questi pazienti non e' sufficiente per fornire raccomandazioni in merito al dosaggio. Si sconsiglia la somministrazione di Miglustat Dipharma a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min/1,73 m^2). Malattia di Gaucher di tipo I: sebbene non siano state effettuatecomparazioni dirette con la Terapia di Sostituzione Enzimatica (ERT) in pazienti con Gaucher di tipo 1 non precedentemente trattati, non visono evidenze che miglustat presenti un vantaggio di efficacia e sicurezza rispetto alla ERT. La ERT e' lo standard di terapia per i pazienti che necessitano di trattamento per la malattia di Gaucher di tipo 1(vedi paragrafo 5.1). L'efficacia e la sicurezza di miglustat non sono state specificatamente valutate nei pazienti con una forma severa dimalattia di Gaucher. Si raccomanda un regolare controllo dei livelli di Vitamina B 12 a causa di una elevata prevalenza di deficit della suddetta vitamina nei pazienti affetti da Malattia di Gaucher di tipo I.Sono stati riportati casi di neuropatia periferica nei pazienti trattati con miglustat in presenza o meno di condizioni concomitanti come il deficit di Vitamina B 12 e la gammopatia monoclonale. La neuropatia periferica sembra essere piu' comune nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo I piuttosto che nella popolazione generale. Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad una iniziale valutazione neurologica ripetuta nel tempo. Nei pazienti con Malattia di Gaucher di tipo I si raccomanda il controllo della conta piastrinica. Una lieve riduzione della conta piastrinica in assenza di sanguinamento e' stata osservata inpazienti con Malattia di Gaucher di tipo I passati dalla ERT a miglustat. Malattia di Niemann-Pick di tipo C: il beneficio del trattamento con miglustat per le manifestazioni neurologiche in pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C deve essere valutato su base regolare, per esempio ogni 6 mesi; il proseguimento della terapia deve essere rivalutato dopo almeno 1 anno di trattamento con Miglustat Dipharma. Riduzioni lievi nella conta delle piastrine, senza associazione col sanguinamento, sono state osservate in alcuni pazienti con la malattia di Niemann-Pick di tipo C trattati con miglustat. Tra i pazienti inclusi nello studio clinico, il 40%-50% aveva una conta delle piastrine sotto il livello piu' basso della normalita' all'inizio dello studio. Il monitoraggio della conta delle piastrine e' raccomandato in questi pazienti. Popolazione pediatrica: nella prima fase di trattamento con miglustat e' stata riportata una crescita ridotta in alcuni pazienti pediatrici affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C ove l'iniziale ridotto aumento di peso puo' essere accompagnato o seguito da un ridotto aumento dell'altezza. Durante il trattamento con miglustat l'accrescimento deve essere controllato nei pazienti pediatrici e negli adolescenti; il rapporto rischio/beneficio deve essere rivalutato per ogni individuo ai fini della continuazione della terapia.

INTERAZIONI

I pochi dati disponibili indicano che la somministrazione concomitante di miglustat con la sostituzione enzimatica con imiglucerasi nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 puo' determinare unariduzione dell'esposizione al miglustat (in un piccolo studio a gruppi paralleli e' stata osservata una riduzione di circa il 22% nella C max e 14% nell'AUC). Questo studio ha indicato inoltre che miglustat non ha alcun effetto o solo un effetto limitato sulla farmacocinetica dell'imiglucerasi.

EFFETTI INDESIDERATI

Sintesi del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' comuni riportate negli studi clinici con miglustat sono state diarrea, flatulenza, dolore addominale, perdita di peso e tremore (vedere paragrafo 4.4). La piu' comune reazione avversa seria riportata negli studi clinici durante il trattamento con miglustat e' stata la neuropatia periferica(vedere paragrafo 4.4). In 11 studi clinici su differenti indicazionisono stati trattati con miglustat 247 pazienti a dosaggi tra i 50 e i200 mg tre volte al giorno con una durata media del trattamento di 2.1 anni. Di questi pazienti, 132 avevano la malattia di Gaucher tipo 1,e 40 avevano la malattia di Niemann-Pick di tipo C. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravita' da lieve a moderata e sono avvenute con una frequenza simile in tutte le indicazioni e i dosaggi provati. Elenco delle reazioni avverse: sono elencate le reazioni avverse avvenute in piu' dell'1% dei pazienti, riportate dagli studi clinici edalla segnalazione spontanea, classificate per sistemi e organi e perfrequenza (molto comune: >= 1/10, comune: >= 1/100, < 1/10 ; non comune: >=1/1.000, <1/100; raro: >=1/10.000, <1/1.000; molto raro: <1/10.000). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sonopresentate in ordine di gravita' decrescente. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: trombocitopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: perdita ponderale, calo dell'appetito. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, insonnia, calo della libido. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: neuropatia periferica, atassia, amnesia, parestesia, ipoestesia, cefalea, vertigine. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, flatulenza, dolori addominali; comune: nausea, vomito, distensione/fastidio addominale, costipazione, dispepsia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: spasmi muscolari, debolezza muscolare. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticamento, astenia, brividi e malessere. Esami diagnostici. Comune: risultati anomali negli studi sulla conduzione nervosa. Descrizione di specifiche reazioni avverse: nel 55% dei pazienti e' stato riportato un calo ponderale. La prevalenza maggiore e' stata osservata tra i 6 e i 12 mesi. Miglustat e' stato studiato per indicazioni dove certi eventi riportati come reazioni avverse (ADR), comesegni e sintomi neurologici e neuropsicologici, alterazioni cognitivee trombocitopenia, potrebbero anche essere dovuti alle patologie di base. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell' Allegato V .

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso del miglustat in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicita' materna ed embrio-fetale, compresa una riduzione della sopravvivenza embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Il miglustat attraversa la placenta e non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Allattamento: non e' noto se il miglustat venga secreto nel latte materno. Miglustat Dipharma non deve essere assunto durante l'allattamento. Fertilita': studi nei ratti hanno evidenziato che il miglustat influenza negativamente i parametri del liquido seminale (motilita' e morfologia degli spermatozoi) riducendo, quindi, la fertilita' (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Contraccettivi negli uomini e nelle donne Le donne in eta' fertile devono adottare misure di contraccezione. Durante l'assunzione di Miglustat DIpharma e per 3 mesi dopo l'interruzione, i pazienti di sesso maschile devono adottare metodi contraccettivi affidabili (vedi paragrafi 4.4 e 5.3).