MYCOBUTIN 30CPS 150MG Produttore: PFIZER ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

MYCOBUTIN 150 MG CAPSULE RIGIDE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antibiotico: antimicobatterico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni capsula rigida contiene: rifabutina 150 mg Per l'elenco completodegli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato, magnesio stearato, gel di silice, gelatina, titanio diossido, ossido di ferro rosso.

INDICAZIONI

MYCOBUTIN e' indicato per il trattamento di infezioni causate da micobatteri, quali M.tubercolosis , M.avium-intracellulare complex (MAC) ealtri micobatteri atipici. MYCOBUTIN e' anche indicato per la profilassi delle infezioni da M.avium intracellulare complex (MAC) in pazienti immunodepressi con conta dei CD4 inferiore o uguale a 200/mcl. Nelleinfezioni causate da MAC e da altri micobatteri atipici, quali M.xenopi , MYCOBUTIN si e' dimostrato efficace nel trattamento sia delle forme localizzate che di quelle disseminate anche in pazienti immunocompromessi. Nel trattamento della malattia tubercolare, MYCOBUTIN ha dimostrato di essere efficace sia nella tubercolosi polmonare di nuova diagnosi, sia nelle forme croniche multifarmaco resistenti in presenza di ceppi di Micobatterium tubercolosis rifampicina resistenti. In accordocon i criteri comunemente accettati per il trattamento delle infezioni micobatteriche, la terapia con MYCOBUTIN deve essere sempre condottain associazione con altri farmaci antimicobatterici non appartenenti alla famiglia delle rifamicine.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo, ad altre rifamicine (rifampicina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. MYCOBUTIN non deve essere somministrato a donne in gravidanza o che allattano e in bambini poiche' non esiste una sufficiente esperienza clinica.

POSOLOGIA

MYCOBUTIN puo' essere somministrato in dose singola, giornaliera, oralmente, in qualunque momento della giornata, indipendentemente dai pasti. Adulti. MYCOBUTIN come singolo agente: profilassi della infezione da MAC in pazienti immunodepressi: 300 mg (2 capsule). MYCOBUTIN in regimi combinati: in malattie da micobatteri non-tubercolari: 450-600 mg(3-4 capsule) fino a 6 mesi dopo l'ottenimento di colture negative. Nelle tubercolosi polmonari croniche, multiresistenti: 300-450 mg (2-3 capsule) fino a 6 mesi dopo l'ottenimento di colture negative. In tubercolosi polmonari di nuova diagnosi: 150 mg (1 capsula) per 6 mesi. Popolazione pediatrica: non ci sono attualmente dati adeguati per appoggiare l'uso di MYCOBUTIN nei bambini. Anziani: non esistono particolariraccomandazioni riguardo a modifiche posologiche da seguire in questogruppo di pazienti.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Prima di iniziare la profilassi con rifabutina della infezione da MACi pazienti dovrebbero essere valutati per verificare che essi non siano affetti da patologia attiva causata da tubercolosi polmonare o da altri micobatteri. MYCOBUTIN puo' provocare una colorazione rosso-arancio alle urine, alla pelle e alle secrezioni corporee. Va evitato l'usodi lenti a contatto morbide. Lievi alterazioni della funzionalita' epatica e renale non richiedono aggiustamento della dose. MYCOBUTIN dovrebbe essere usato con cautela in casi di grave insufficienza epatica. Da lievi a moderati danni renali non richiedono un aggiustamento delladose. Una grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) richiede una riduzione del dosaggio del 50%. Si raccomanda il monitoraggio dei globuli bianchi, della conta delle piastrine e degli enzimi epatici, durante il trattamento. Come per la maggiorparte dei farmaci, ogni significativa alterazione osservata nella funzionalita' epatica e nei valori dei globuli bianchi deve essere attentamente valutata e, nel caso di alterazioni significative e permanenti,considerata la possibilita' di sospendere il trattamento. Quando Mycobutin viene somministrato in associazione con claritromicina nel trattamento dell'infezione da MAC, la dose di Mycobutin deve essere ridottaa 300 mg (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per la possibilita' che nel corso della terapia insorga una uveite, quando la rifabutina viene somministrata in combinazione con claritromicina (o altri macrolidi) e/o fluconazolo (e composti correlati). Se si presentano sintomi che fanno pensare ad una uveite, richiedere la consulenza di uno specialista oculista. Se necessario interrompere la terapia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). L'uveite associata allaterapia con rifabutina deve essere distinta da altre complicanze oculari da HIV. Gli inibitori della proteasi HIV agiscono come substrati oinibitori del metabolismo mediato dagli enzimi del sottogruppo 3A4 del citocromo CYP 450. Pertanto, a causa delle significative interazionifarmacologiche tra gli inibitori della proteasi e la rifabutina, l'uso concomitante deve essere fondato sulla valutazione generale del paziente e sul suo profilo farmacologico specifico (vedere paragrafo 4.5).La rifabutina e' un induttore del CYP450 3A. Pertanto, la co-somministrazione con prodotti antiretrovirali inclusi ma non limitati a bictegravir, rilpivirina o doravirina non e' raccomandata a causa della prevista diminuzione delle concentrazioni plasmatiche degli antiretrovirali che puo' portare alla perdita della risposta virologica e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione). Per ulteriori raccomandazioni, fare riferimento alle informazioni piu' recenti sulla prescrizione degli antiretrovirali o contattare il produttore specifico. Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui la rifabutina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cuigravita' puo' variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile . Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilita' e mortalita', poiche' queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilita' di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. E' inoltre necessaria un'attenta anamnesi poiche' i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici. Sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), come sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) con farmaci anti-tubercolosi (vedere Sezione4.8 Effetti indesiderati). Se i pazienti sviluppano un'eruzione cutanea, devono essere monitorati attentamente e devono essere sospesi i farmaci sospetti se le lesioni progrediscono. L'identificazione del farmaco specifico e' difficile, poiche' piu' farmaci anti-tubercolosi vengono prescritti in associazione contemporaneamente. In particolare, perDRESS, una SCAR multi-sistemica potenzialmente pericolosa per la vita, il tempo di insorgenza dei primi sintomi puo' essere prolungato. DRESS e' una diagnosi clinica e la sua presentazione clinica rimane la base per il processo decisionale. Una sospensione anticipata del farmacosospetto e' essenziale a causa della mortalita' e del coinvolgimento viscerale della sindrome (ad esempio, fegato, midollo osseo o reni). Informazioni relative agli eccipienti: Mycobutin contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ciascuna capsula rigida, cioe' e' essenzialmente "senza sodio".

INTERAZIONI

La somministrazione di rifabutina in dosi multiple e' stata correlataall'induzione degli enzimi metabolici epatici del sottogruppo 3A del citocromo CYP 450. Anche il principale metabolita della rifabutina (25-desacetil rifabutina, LM 565) puo' contribuire a questo effetto. L'induzione metabolica dovuta alla rifabutina provoca probabilmente una diminuzione dei livelli in circolo dei farmaci somministrati in concomitanza (specialmente quelli metabolizzati dal percorso CYP 450 3A). Dai dati farmacocinetici si evince che l'induzione enzimatica da parte della rifabutina e' completa entro 5 giorni ed e' dose-dipendente per quanto riguarda i dosaggi da 300 mg a 600 mg. Analogamente, i farmaci concomitanti che inibiscono competitivamente l'attivita' del CYP 450 3A possono aumentare i livelli di rifabutina in circolo. Di seguito si riassumono i risultati e l'entita' delle interazioni farmacologiche osservate con la rifabutina. La rilevanza clinica di queste interazioni e le successive variazioni posologiche devono essere considerate alla luce della popolazione in studio, della gravita' della patologia, del profilo farmacologico del paziente e del probabile impatto sul rapporto rischio/beneficio. Anche se la rifabutina e la rifampicina hanno strutture simili, le rispettive proprieta' fisico-chimiche (es. ionizzazionee coefficienti di partizione) inducono a ritenere che esistano notevoli differenze tra loro per quanto riguarda la biodistribuzione e il potenziale d'induzione dell'enzima CYP 450. Le proprieta' di induzione enzimatica della rifabutina sono meno pronunciate di quelle della rifampicina. I dati mostrano che la rifabutina e' un induttore da 2 a 3 volte piu' debole della rifampicina. Pertanto, se le variazioni dei livelli di farmaco in circolo influiscono sulla risposta del paziente, l'impatto clinico di potenziali interazioni con altri medicinali sara' probabilmente minore con la rifabutina rispetto alla rifampicina. Malassorbimento: l'alterazione del pH gastrico dovuta all'infezione da HIV inprogressione e' stata collegata con il malassorbimento di alcuni farmaci usati nei pazienti positivi all'HIV (p. es. rifampicina, isoniazide). I dati sulle concentrazioni sieriche dei pazienti affetti da AIDS a diversi livelli di gravita' (sulla base delle conte del CD4+) evidenziano che l'assorbimento della rifabutina non e' influenzato dalla progressione dell'infezione da HIV. Studi di interazione con la Rifabutina. Antiretrovirali. Amprenavir: in somministrazione concomitante con amprenavir, si raccomanda una riduzione del 50% della dose di rifabutina. E' richiesto un monitoraggio piu' intenso delle reazioni avverse. Bictegravir: sebbene non studiata, la somministrazione concomitante di rifabutina con biktarvy (bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide) non e' raccomandata a causa di una attesa diminuzione di tenofoviralafenamide in aggiunta alla riduzione riportata di bictegravir. Delavirdina: studio condotto su pazienti affetti da hiv-1. La rifabutina non e' raccomandata per i pazienti in terapia con delavirdina mesilato 400 mg ogni 8 ore. Didanosina; effetto sulla rifabutina: nessun cambiamento significativo della cinetica; effetto sul farmaco concomitante: nessun cambiamento significativo della cinetica allo steady state. Doravirina: se e' necessario l'uso concomitante, aumentare la dose di doravirina come riportato nelle informazioni sulla prescrizione del prodotto contenente doravirina. Fosamprenavir/ritonavir: in co-somministrazione con fosamprenavir, si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina di almeno il 75% (fino a 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana). Indinavir: si raccomanda una riduzione di rifabutina del 50% della dose abituale ed un aumento dell'indinavir a 1000 mg ogni 8 ore, quando la rifabutina e' somministrata in concomitanza con l'indinavir. Lopinavir/ritonavir: si raccomanda una riduzione di rifabutina dialmeno il 75% della dose abituale di 300 mg/die (p. Es. Una dose massima di 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana). È richiesto un monitoraggio piu' intenso delle reazioni avverse. Potrebbe essere necessaria una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina. Rilpivirina: sebbene non studiata, la somministrazione concomitante di rifabutina con odefsey (rilpivirina/tenofovir alafenamide/emtricitabina) non e' raccomandata a causa di una attesa diminuzione di tenofovir alafenamide in aggiunta alla riduzione riportata di rilpivirina. Ritonavir: inpresenza di ritonavir, puo' aumentare il conseguente rischio di effetti indesiderati, compresa l'uveite. Se e' necessario un inibitore della proteasi in pazienti trattati con rifabutina, bisogna prendere in considerazione farmaci diversi dal ritonavir (vedere anche paragrafo 4.4). Tipranavir/ritonavir: si raccomanda il monitoraggio farmacoterapeutico della rifabutina. Zidovudina: uno studio clinico controllato di grandi dimensioni ha mostrato che questi cambiamenti non hanno rilevanzaclinica. Antimicotici. Itraconazolo: da una segnalazione si evince un'interazione cinetica che determina un aumento dei livelli sierici di rifabutina e il rischio di sviluppare uveite, in presenza di itraconazolo. Posaconazolo: se i farmaci sono somministrati in concomitanza, bisogna monitorare i pazienti per gli eventi avversi correlati alla somministrazione di rifabutina. Voriconazolo: se il beneficio supera il rischio, la rifabutina puo' essere somministrata in concomitanza con il voriconazolo, se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore, o da 200 mg a 350 mg per via orale ogni 12 ore (da 100 mg a 200 mg per via orale, ogni 12 ore nei pazienti di peso inferiore a 40 kg). Si raccomanda un attento monitoraggio della conta ematica completa e degli eventi avversi di rifabutina (p.es. Uveite), quando la rifabutina e' somministrata in concomitanza con il voriconazolo. Anti-pjp (polmonite da pneumocystis jiroveci). Dapsone: studio condotto su pazienti affetti da hiv (acetilatori rapidi e lenti). Sulfametoxazolo-trimetoprim: in un altro studio, soltanto il trimetoprim (non il sulfametoxazolo) ha avuto una diminuxione del14% dell'auc e una diminuzione del 6% della cmax, ma queste diminuzioni non sono state considerate clinicamente significative. Anti-mac (mycobacterium avium intracellulare complex). Azitromicina; effetto sullarifabutina: nessuna interazione farmacocinetica. Claritromicina: studio condotto su pazienti affetti da hiv. La dose di rifabutina deve essere aggiustata in presenza di claritromicina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Anti-tb (tubercolosi). Etambutolo: effetto sul farmaco concomitante: nessun cambiamento significativo di auc o cmax. Isoniazide: effetto sul farmaco concomitante: farmacocinetica non impattata. Pirazinamide: dati di studio in corso di valutazione.

EFFETTI INDESIDERATI

La tollerabilita' di MYCOBUTIN nei regimi di associazione e' stata valutata sia in pazienti immunocompetenti sia in pazienti immunocompromessi, affetti da micobatteriosi tubercolari e non-tubercolari in studi a lungo termine con dosaggi giornalieri fino a 600 mg. Il periodo di trattamento era di 6-12 mesi e piu' ed il range di dosi pari a 150-600 mg. Non e' sempre possibile definire un chiaro rapporto di correlazione tra effetto indesiderato e somministrazione di MYCOBUTIN, essendo questo comunemente utilizzato in regimi di associazione. L'interruzione del trattamento e' stata necessaria solo in pochi casi. Di seguito si presentano le reazioni avverse individuate attraverso gli studi clinici e la sorveglianza post-marketing, ordinate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. I gruppi di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100 e < 1/10), non comune (>= 1/1.000 e < 1/100), raro (>= 1/10.000 e <1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenzanon puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravita' decrescente. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: leucopenia (tasso d'incidenza = 10.2%) (comune con placebo; tasso d'incidenza = 7.4%); comune: anemia (tasso d'incidenza = 1.3%) (comune con placebo; tasso d'incidenza = 2.2%); non comune:pancitopenia (tasso d'incidenza = 0.5%) (non comune con placebo; tasso d'incidenza = 0.2%), agranulocitosi*, linfopenia*, granulocitopenia*, neutropenia*, diminuzione della conta dei globuli bianchi*, diminuzione della conta degli eosinofili*, trombocitopenia (tasso d'incidenza = 0.5%) (comune con placebo; tasso d'incidenza = 1.3%), diminuzione della conta piastrinica*. Disturbi del sistema immunitario. Comune: rash(tasso d'incidenza = 6.2%) (comune con placebo; tasso d'incidenza = 3.4%); non comune: ipersensibilità*, broncospasmo*, eosinofilia. Patologie dell'occhio. Non comune: uveite*, depositi corneali*. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea (tasso d'incidenza = 6.2%) (comune conplacebo; (tasso di incidenza = 3.6%); non comune: vomito (tasso d'incidenza = 0.9%) (non comune con placebo; tasso di incidenza = 0.9%). Patologie epatobiliari. Non comune: ittero, aumento degli enzimi epatici*. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: scolorimento della pelle. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia (tasso d'incidenza = 2.0%) (non comune con placebo; tasso di incidenza = 0.4%); non comune: artralgia (tasso d'incidenza = 0.9%) (non comune con placebo; tasso di incidenza = 0.5%). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia (tasso d'incidenza = 2.0%) (comune con placebo; tasso di incidenza = 1.3%). * La frequenza e' stata calcolata sulla base delle informazioni contenute nel database di farmacovigilanza post-marketing. N.B. La colite da Clostridium difficile e' una reazione avversa da riportare obbligatoriamente per la classe farmacologica di appartenenza; nessun evento e' stato osservato negli studi clinici ne' nelle segnalazioni spontanee per la rifabutina. Lo shock anafilattico e' una reazione avversa da riportare obbligatoriamente per la classe farmacologica di appartenenza; e' stato segnalato shock anafilatticodurante la somministrazione di altri antibiotici della stessa classe farmacologica di appartenenza. SCAR farmaci anti-tubercolosi: l'uso difarmaci anti-tubercolosi puo' portare al verificarsi di una reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) cosi' come altri SCAR quali SJS, TEN e AGEP (vedere Sezione 4.4 Avvertenze speciali eprecauzioni per l'uso). Segnalazione delle reazioni avverse sospette.La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza o in allattamento. Sono stati condotti studi di riproduzione su ratti e conigli, ai quali sono state somministrate dosi di rifabutina finoa 200 mg/kg (40 volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo). Non e' stata osservata nessuna teratogenicita' in entrambe le specie. Nei ratti che avevano ricevuto dosi di 200 mg/kg/ die si e' verificata una diminuzione della sopravvivenza fetale. Nei ratti che avevano ricevuto dosi di 40 mg/kg/ die (8 volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo), la rifabutina ha provocato un aumento di varianti dello scheletro del feto. Nei conigli, a dosi di 80 mg/kg/ die (16 volte la dosegiornaliera raccomandata nell'uomo), la rifabutina ha causato tossicita' materna e aumento delle malformazioni dello scheletro fetale. Poiche' gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, la rifabutina non deve essere somministrata a donne in gravidanza o in allattamento.