MYLERAN 100CPR RIV 2MG Produttore: ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

DENOMINAZIONE

MYLERAN 2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze alchilanti - alchilsulfonati.

PRINCIPI ATTIVI

Una compressa rivestita con film contiene; principio attivo: busulfano 2 mg. Eccipiente con effetti noti: lattosio anidro. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio anidro, amido pregelatinizzato, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido, triacetina.

INDICAZIONI

Busulfan e' indicato per il trattamento palliativo della fase cronicadella leucemia mieloide cronica. Busulfan e' efficace nel produrre remissione prolungata nella policitemia vera, in particolare in casi conmarcata trombocitosi. Busulfan puo' essere utile in casi selezionati di trombocitemia e mielofibrosi. Popolazione pediatrica: la leucemia mielocitica cronica e' rara nei pazienti di eta' pediatrica. Il busulfano puo' essere usato per trattare la malattia del cromosoma Philadelphia positivo (Ph' positivo), ma la variante giovanile Ph' negativo risponde scarsamente.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. MYLERAN non deve essere usato nei pazienti la cui malattia si sia dimostrata resistente al busulfano.

POSOLOGIA

Le compresse di MYLERAN sono generalmente somministrate a cicli o in modo continuativo. La dose deve essere adattata al singolo paziente sotto stretto controllo clinico ed ematologico. Se il paziente richiede una dose giornaliera media inferiore al contenuto disponibile delle compresse di MYLERAN, tale dose puo' essere ottenuta introducendo uno o piu' giorni senza MYLERAN nell'ambito del periodo di terapia. Le compresse non devono essere suddivise (vedere paragrafo 6.6). Posologia: per ulteriori dettagli sugli schemi di trattamento si deve consultare larelativa letteratura. Leucemia mieloide cronica. Induzione negli adulti: il trattamento in genere viene iniziato non appena la malattia siastata diagnosticata. Il dosaggio per l'induzione della remissione e' di 0,06 mg/kg/die con una dose iniziale massima giornaliera di 4 mg/die somministrabili in dose singola. Esiste una variabilita' individualealla risposta a MYLERAN e in una piccola percentuale di pazienti, il midollo osseo puo' essere estremamente sensibile (vedere paragrafo 4.4). La conta ematica deve essere monitorata almeno settimanalmente durante la fase di induzione e puo' essere utile adoperare un grafico semilogaritmico come tracciato delle conte. La dose puo' essere aumentata solo se la risposta e' inadeguata dopo tre settimane di terapia. Il trattamento deve essere continuato fino a che la conta totale dei leucociti si sia abbassata tra 15 e 25x10^9 /L (tipicamente tra 12 e 20 settimane). Il trattamento puo' essere allora interrotto; a seguito dell'interruzione puo' comparire un ulteriore calo nella conta dei leucocitinel corso delle successive due settimane. Successivamente o nei casi in cui il numero delle piastrine si abbassi al di sotto di 100x10^9 /L, la continuazione del trattamento con la dose della prima fase della terapia, e' associata ad un rischio significativo di aplasia midollareprolungata e possibilmente irreversibile Mantenimento negli adulti: il controllo della leucemia puo' essere raggiunto per lunghi periodi senza ulteriori trattamenti con MYLERAN; ulteriori cicli di terapia vengono in genere somministrati quando la conta dei leucociti sale a 50x10^9 /L, o se ricompare la sintomatologia. Alcuni clinici preferiscono somministrare una terapia di mantenimento continua. Il trattamento continuativo e' piu' pratico quando la durata delle remissioni, senza trattamento di mantenimento, e' breve. Lo scopo e' quello di mantenere la conta dei leucociti a 10-15x10^9 /L e la conta ematica deve essere effettuata almeno ogni quattro settimane. Il dosaggio di mantenimento usuale e' in media 0,5-2 mg/die, ma puo' essere inferiore in base alle esigenze del singolo paziente. Se un paziente richiede una dose giornaliera media inferiore al contenuto di una compressa, tale dose di mantenimento puo' essere ottenuta introducendo uno o piu' giorni senza MYLERAN nell'ambito del periodo di terapia. NOTA: le dosi di MYLERAN devonoessere ridotte in caso di somministrazione in associazione ad altri agenti citotossici (vedere paqragrafi 4.8 e 4.5). Policitemia vera: la dose usuale e' di 4-6 mg/die, proseguita per 4-6 settimane, con attento monitoraggio della conta ematica, particolarmente della conta delle piastrine. In caso di ricadute si somministrano ulteriori cicli di terapia; in alternativa, puo' essere somministrata una terapia di mantenimento che impieghi un dosaggio pari a circa la meta' della dose di induzione. Se la policitemia viene trattata primariamente con la flebotomia, possono essere somministrati brevi cicli di terapia con MYLERAN unicamente per controllare la conta delle piastrine. Mielofibrosi: la dose iniziale usuale e' di 2-4 mg/die. A causa dell'estrema sensibilita'del midollo in questa patologia, e' necessario un controllo ematologico molto attento. Trombocitemia essenziale: la dose usuale e' di 2-4 mg/die. Il trattamento deve essere interrotto se la conta totale dei leucociti scende al di sotto di 5x10^9 /L o la conta delle piastrine scende al di sotto di 500x10^9 /L. Popolazioni speciali. Pazienti obesi: la posologia nei pazienti obesi deve essere considerata basandosi sulla superficie corporea o aggiustandola in base al peso corporeo ideale (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione renale: non sono stati condotti studi su pazienti con danno renale. Poiche' il busulfanoe' moderatamente escreto nelle urine si raccomanda cautela. Pazienti con compromissione epatica: MYLERAN non e' stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiche' il busulfano e' maggiormente metabolizzato attraverso il fegato, si deve usare cautela quando il busulfano e' usato nei pazienti con una compromissione epatica pre-esistente,specialmente in quelli con una grave compromissione epatica.

CONSERVAZIONE

Conservare in luogo asciutto e a temperatura non superiore a 25 gradiC.

AVVERTENZE

MYLERAN e' un agente citotossico attivo da usare solo sotto il controllo di medici esperti nella somministrazione di tali farmaci. L'immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo puo' potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l'immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non e' raccomandata. Il trattamento con MYLERAN deve essere sospeso se si sviluppa tossicita' polmonare (vedere paragrafo 4.8). MYLERAN non deve essere ingenere somministrato a pazienti in trattamento radioterapico o subitodopo questo. MYLERAN non deve essere somministrato a pazienti da pocosottoposti a trattamenti con agenti citotossici. MYLERAN e' inefficace una volta che sia comparsa trasformazione blastica. Se e' richiesta anestesia in pazienti con possibile tossicita' polmonare, la concentrazione dell'ossigeno inspirato deve essere tenuta al piu' basso livellotollerato possibile e particolare attenzione deve essere prestata all'assistenza respiratoria post-chirurgica. Non di rado i pazienti con leucemia mieloide cronica presentano iperuricemia e/o iperuricosuria che devono essere risolte prima di iniziare la terapia con MYLERAN. Durante il trattamento, l'iperuricemia ed il rischio di nefropatia uraticaacuta devono essere prevenuti con profilassi adeguata, inclusa una adeguata idratazione e l'uso di allopurinolo. Trattamento con dosi convenzionali: i pazienti che sono simultaneamente trattati con la dose convenzionale di busulfan e itraconazolo o metronidazolo devono essere monitorati da vicino per verificare l'esistenza di tossicita' da busulfan. In presenza dell'uso concomitante di questi agenti con busulfan, siraccomandano conte ematiche settimanali (si veda la sezione 4.5). Trattamento con alte dosi: se viene prescritta una dose elevata di MYLERAN si deve somministrare ai pazienti una terapia anticonvulsiva profilattica, preferibilmente utilizzando una benzodiazepina piuttosto che fenitoina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). E' stato riportato come la somministrazione concomitante di itraconazolo o metronidazolo con alte dosidi busulfano, sia associata ad un aumentato rischio di tossicita' da busulfano (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di metronidazolo con alte dosi di busulfano non e' raccomandata. La somministrazione concomitante di itraconazolo con alte dosi di busulfano deve essere valutata dal medico e si deve basare sulla valutazione del rischio/beneficio. La malattia epatica veno-occlusiva e' un'importante complicazione che puo' manifestarsi durante il trattamento con busulfan. I pazienti che hanno ricevuto precedentemente radioterapia, tre o piu' cicli di chemioterapia o un trapianto di cellule progenitrici possono essere esposti a un piu' elevato rischio (vedere paragrafo 4.8). La riduzione dell'incidenza della malattia epatica veno-occlusiva e di altri effetti tossici correlati al regime terapeutico e' stata osservata in pazienti trattati con MYLERAN ad alte dosi e ciclofosfamide quando la prima dose di ciclofosfamide era stata ritardata per piu' di 24 ore dall'ultima dose di busulfano. Tossicita' polmonare: e' stata riscontrata tossicita' polmonare a seguito di somministrazioni di dosi convenzionali o piu' elevate (vedere paragrafo 4.8). Altri agenti citotossici possono causare tossicita' polmonare additiva. E' possibile che la successiva radioterapia possa aumentare il danno polmonare subclinico causato da MYLERAN. Una volta che la tossicita' polmonare si sia stabilita, la prognosi e' sfavorevole, malgrado la sospensione di MYLERAN, e vi e' scarsa evidenza dell'utilita' dei cortisonici. La sindrome polmonare idiopatica e' una polmonite diffusa non-infettiva che in genere si presenta entro tre mesi di condizionamento ad alte dosi di busulfano prima di un trapianto emopoietico allogenico o autologo. Puo' anche essere rilevata, in alcuni casi, emorragia alveolare diffusa in seguito a lavaggio bronchiale. Radiografie del torace o scansioni tomografiche mostrano infiltrati focali diffusi o nonspecifici e la biopsia mostra polmonite interstiziale e danno alveolare diffuso e a volte fibrosi. La polmonite interstiziale si puo' presentare a seguito dell'impiego di dosi convenzionali e puo' portare a fibrosi polmonare. Cio' in genere accade in seguito a trattamento prolungato per un certo numero di anni. L'insorgenza e' generalmente insidiosa, ma puo' essere anche acuta. I reperti istologici includono modifiche atipiche dell'epitelioalveolare e bronchiolare e la presenza di cellule giganti con ampi nuclei ipercromatici. La patologia polmonare puo' essere complicata da sovrainfezioni. Sono state riferite anche ossificazioni polmonari e calcificazioni distrofiche. Tossicita' epatica: MYLERAN alle normali dositerapeutiche non e' in genere considerato epatotossico in modo significativo. Comunque un'analisi retrospettiva dei referti autoptici di pazienti trattati con basse dosi di MYLERAN per almeno due anni per leucemia mieloide cronica, ha evidenziato una fibrosi sinusoidale centro lobulare (vedere paragrafo 4.8). Tossicita' cutanea: nei pazienti sottoposti a radioterapia immediatamente dopo la somministrazione di alte dosi busulfano e' stato osservato un aumento di ferite alla pelle dovute alle radiazioni (vedere paragrafo 4.8). Displasie: in pazienti trattati con MYLERAN sono state osservate diverse modifiche istologiche e citologiche, comprendenti displasia diffusa a carico dell'epitelio del collo dell'utero, bronchiale e di altri epiteli. La maggior parte dei casi sono relativi a trattamenti a lungo termine, ma sono state osservate anomalie epiteliali transitorie a seguito di trattamenti a breve termine ad alte dosi (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio: per evitare la possibilita' di eccessiva mielosoppressione ed il rischio di aplasia midollare irreversibile si deve porre estrema attenzione nel controllo ematologico del paziente nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.8), in particolare in quei casi che presentino conte piastriniche iniziali basse o comunque tendenti a diminuire durante il trattamento;la somministrazione deve essere immediatamente sospesa quando si osservino abbassamenti bruschi delle conte piastriniche o se si manifesta porpora, dato che le conte seguitano ad abbassarsi per qualche tempo anche dopo la sospensione della terapia.

INTERAZIONI

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate nei soggetti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). L'effetto di altri citotossici che causano tossicita' polmonare puo' essere additivo (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di fenitoina a pazienti ai quali viene somministrato MYLERAN ad alte dosi puo' dar luogo ad una riduzione dell'effetto mieloablativo. E' stato osservato in pazienti trattati con alte dosi di busulfano che la somministrazione concomitante di itraconazolo diminuisce la clearance di busulfano del 20% circa con corrispondenti aumenti dei livelli plasmatici di busulfano. In combinazione con metronidazolo (1 200 mg somministrati in dosi da400 mg tre volte al giorno) i valori di busulfan sono aumentati dell'80% circa (si veda la sezione 4.4). Fluconazolo non ha effetti sulla clearance di busulfano. E' stato riportato di conseguenza che alte dosidi busulfano in combinazione con itraconazolo o metronidazolo sono associate con un aumentato rischio di tossicita' da busulfano (vedere paragrafo 4.4). La riduzione dell'incidenza della malattia epatica veno-occlusiva e di altri effetti tossici correlati al regime terapeutico e' stata osservata in pazienti trattati con MYLERAN ad alte dosi e ciclofosfamide se la prima dose di ciclofosfamide era stata ritardata per piu' di 24 ore dalla ultima dose di busulfano. E' stato riportato che il paracetamolo abbassa i livelli di glutadione nel sangue e nei tessuti, e pertanto potrebbe ridurre la clearence del busulfano usati in combinazione. Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel, e' stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall'ultima somministrazione orale di busulfan, puo' influenzare lo sviluppodi tossicita'. Sono stati osservati incrementi dell'esposizione a busulfano con la somministrazione concomitante di busulfano e deferasirox. Il meccanismo alla base dell'interazione non e' del tutto chiarito. Si raccomanda di monitorare regolarmente le concentrazioni plasmatichedi busulfano e, se necessario, modificare la dose di busulfano in pazienti che sono trattati o che sono stati trattati di recente con deferasirox.

EFFETTI INDESIDERATI

Non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati di questo farmaco. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda della dose ricevuta ed anche se somministrati in associazione con altri farmaci. La seguente convenzione e' stata impiegata per la classificazione della frequenza: molto comuni (>=1/10), comuni (>=1/100,<1/10), non comuni (>=1/1000, <1/100), rari (>=1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Di seguito le reazioni avverse possonoaver avuto origine in seguito all'uso di busulfan da solo o in combinazione con altri agenti terapeutici. Non sono disponibili dati che possano essere utilizzati per determinare se le reazioni avverse siano originate dall'uso di busulfano da solo o in combinazione con altri agenti terapeutici. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comuni: leucemia secondaria dovuta chemioterapia oncologica (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema emolinfopoietico*1.Molto comuni: insufficienza midollare dose-correlata (leucopenia e trombocitopenia); rari: anemia aplastica. Patologie del sistema nervoso.Rari: ad alte dosi: crisi convulsiva (vedere paragrafi 4.4. E 4.5); molto rari: miastenia grave. Patologie dell'occhio*². Rari: disturbi del cristallino e cataratta, (anche bilaterale); assottigliamento della cornea. Patologie cardiache. Comuni: ad alte dosi: tamponamento cardiaco in pazienti con talassemia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche* ³. Molto comuni: ad alte dosi: sindrome polmonare idiopatica; comuni: malattia polmonare interstiziale a seguito di impiego a lungo termine a dosi convenzionali. Patologie gastrointestinali4. Molto comuni: ad alte dosi: nausea, vomito, diarrea e ulcerazioni orali; rari: a dosi convenzionali: nausea, vomito, diarrea e ulcerazioni orali ebocca secca; non nota: ipoplasia dentaria. Patologie epatobiliari. Molto comuni: ad alte dosi: iperbilirubinemia, ittero, malattia epatica veno-occlusiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) e fibrosi biliare con atrofia epatica e necrosi epatica; rari: ittero e funzione epatica anomala, a dosi convenzionali, fibrosi biliare. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo*5. Comuni: alopecia ad alte dosi, iperpigmentazione; rari: alopecia a dosi convenzionali, reazioni cutanee che comprendono orticaria, eritema multiforme, eritema nodoso, porfiria non-acuta, rash, secchezza e fragilita' della cute con completa anidrosi, scheilosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Rari: sindrome di sjogren. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Rari: la lesione cutanea da radiazione e' aumentata nei pazienti che ricevono radioterapia subito dopo una dose elevata di busulfan. Patologie renali e urinarie. Comuni: ad alte dosi: cistite emorragica in associazione con ciclofosfamide. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella*6. Molto comuni: ad alte dosi: disturbi ovarici ed amenorrea, grave e persistente insufficienza ovarica, con mancanza di sviluppo puberale. Infertilita' maschile, azoospermia e atrofia testicolare; non comuni: a dosi convenzionali: disturbi ovarici, amenorrea; molto rari: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Rari: displasia (vedere paragrafo 4.4). * Descrizione di reazioni avverse selezionate. ^1 Anemia aplastica (a volte irreversibile), e' stata riportata raramente, tipicamente a seguito di dosi convenzionali a lungo termine ed anche ad alte dosi di MYLERAN. ^2 L'assottigliamento della cornea e' stato riportato dopo trapianto di midollo preceduto da trattamento con alte dosi di busulfano. ^3 Tossicita' polmonare in seguito al trattamento con dosi sia alte che convenzionali tipicamente si presenta con tosse non-specificae non-produttiva, dispnea e ipossia con evidenze di fisiologia polmonare anomala (vedere paragarfo 4.4). ^4 Gli effetti gastrointestinali possono per quanto possibile essere risolvibili somministrando in maniera frazionata la dose giornaliera. ^5 L'iperpigmentazione si manifestaparticolarmente nei pazienti di carnagione scura. Spesso e' piu' evidente su collo, parte superiore del tronco, capezzoli, addome e pliche palmari. Si puo' anche manifestare come parte di una sindrome clinica (vedere Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione). ^6 Studi nell'animale in trattamento con busulfano hanno mostrato tossicita' riproduttiva osservata in alcuni casi a seguito diterapia prolungata con busulfano (vedere paragrafo 5.3). La sindrome si e' a volte risolta quando il busulfano e' stato sospeso. In casi molto rari, a seguito della prosecuzione del trattamento e' stato riferito il recupero della funzione ovarica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Fertilita': MYLERAN puo' provocare la soppressione della funzione ovarica e amenorrea nelle donne e soppressione della spermatogenesi negliuomini. Puo' causare sterilita' in entrambi i sessi. Nelle donne busulfan puo' causare insufficienza ovarica grave e persistente, incluso il mancato raggiungimento della puberta' dopo la somministrazione a ragazze giovani e a pre-adolescenti a dosi elevate. Puo' anche causare infertilita' maschile, azoospermia e atrofia testicolare nei pazienti disesso maschile che ricevono busulfan (vedere paragrafi 4.8 e 5.3). Gravidanza: come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato MYLERAN. L'uso di MYLERAN deve essere evitato, ove possibile, durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il beneficio atteso per la madre deve essere bilanciato con il rischio potenziale per il feto. Sono stati riportati alcuni casi di anomalie congenite, non necessariamente attribuibili al busulfano, e l'esposizione nel terzo trimestre puo' essere associata ad insufficiente sviluppo intrauterino. Tuttavia sono stati riportati molti casi di nati apparentemente normali dopo l'esposizione in utero a MYLERAN, anche durante il primo trimestre. Studi nell'animale in trattamento con busulfano hannomostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo e' in gran parte sconosciuto. Allattamento: non e' noto se MYLERAN o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Le madri in trattamento con MYLERAN non devono allattare al seno i neonati.