NORDITROPIN NORDIFLEX 1PEN15MG Produttore: NOVO NORDISK SPA

DENOMINAZIONE

NORDITROPIN NORDIFLEX SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Somatropina e agonisti della somatropina.

PRINCIPI ATTIVI

Norditropin NordiFlex: 5 mg/1,5 ml 1 ml di soluzione contiene 3,3 mg di somatropina; Norditropin NordiFlex: 10 mg/1,5 ml 1 ml di soluzione contiene 6,7 mg di somatropina; Norditropin NordiFlex: 15 mg/1,5 ml 1 ml di soluzione contiene 10 mg di somatropina. Somatropina (da DNA ricombinante prodotto in E-coli) 1 mg di somatropina corrisponde a 3 UI (Unita' Internazionali) di somatropina. Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Mannitolo, istidina, poloxamer 188, fenolo, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico per l'aggiustamento del pH, sodio idrossido per l'aggiustamento del pH.

INDICAZIONI

Bambini. Deficit staturale dovuto a carenza di ormone della crescita (GHD). Deficit staturale nelle bambine dovuto a disgenesia gonadica (Sindrome di Turner). Ritardo della crescita in soggetti prepuberi associato a insufficienza renale cronica: deficit staturale (altezza attuale SDS <-2.5 e altezza corretta sulla base della statura media dei genitori SDS <-1) in bambini di bassa statura nati piccoli per eta' gestazionale (SGA) con un peso e/o lunghezza alla nascita inferiore a - 2 SD, che non hanno mostrato una ripresa della crescita nei primi 4 anni osuccessivamente (HV SDS <0 nell'ultimo anno). Deficit staturale dovuto a Sindrome di Noonan. Adulti. Insufficienza di ormone della crescitainsorta in eta' infantile: i pazienti con GHD insorta in eta' pediatrica devono essere rivalutati relativamente alla capacita' secretoria per l'ormone della crescita dopo il raggiungimento della statura definitiva. La rivalutazione non e' richiesta per quei pazienti con deficit a carico di piu' di tre ormoni ipofisari, con severo GHD causato da una mutazione genetica definita, da anormalita' strutturali ipotalamo-ipofisarie, da tumori a carico del sistema nervoso centrale o da irradiazioni ad alte dosi del cranio, o con GHD secondario a patologie o traumi ipotalamo-ipofisari, se i livelli sierici del fattore di crescita 1insulino-simile (IGF-1) sono <-2 SDS dopo almeno 4 settimane dalla sospensione del trattamento con l'ormone della crescita. In tutti gli altri pazienti e' richiesta la misurazione di IGF-1 ed un test di stimolo dell'ormone della crescita. Insufficienza di ormone della crescita insorta in eta' adulta: grave GHD in soggetti affetti da una patologia ipotalamo-ipofisaria nota, irradiazioni del cranio e lesioni cerebralitraumatiche. GHD deve essere associata col deficit di un altro asse escluso quello della prolattina. GHD deve essere dimostrata con un testdi stimolo dopo l'istituzione di una terapia sostitutiva adeguata peri deficit di ogni altro asse. Il test di stimolo di prima scelta negli adulti e' il test di tolleranza insulinica. Quando il test di tolleranza insulinica e' controindicato, devono essere utilizzati test di stimolo alternativi. E' raccomandato il test combinato arginina- ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH). Puo' essere preso in considerazione anche un test di stimolo con arginina o glucagone; tuttavia queste prove hanno un valore diagnostico inferiore rispetto al testdi tolleranza insulinica.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. La somatropina non deve essere usata quando vi e' evidenza di attivita' tumorale. Prima di iniziare il trattamento con ormone della crescita (GH) e' necessario che le neoplasie intracraniche siano inattive e che la terapia antitumorale sia stata completata. Il trattamento deve essere interrotto se vi e' evidenza di crescita tumorale. La somatropina non deve essere usata per stimolare la crescita longitudinale in bambini con epifisi saldate. I pazienti con patologie critiche acute che soffrono di complicazioni a seguito di interventi chirurgici a cuore aperto, interventi all'addome, traumi accidentali multipli, insufficienza respiratoria acuta o condizioni simili, non devono essere trattati con somatropina (vedere paragrafo 4.4):il trattamento con Norditropin NordiFlex deve essere interrotto nei bambini con insufficienza renale cronica al momento del trapianto renale.

POSOLOGIA

Posologia. Norditropin deve essere prescritto solo da un medico con speciale riguardo alle indicazioni terapeutiche. La posologia e' individuale e deve sempre essere aggiustata sulla base della risposta individuale clinica e biochimica alla terapia. Dosi generalmente consigliate. Popolazione pediatrica: carenza di ormone della crescita 0,025-0,035mg/kg/giorno oppure 0,7-1,0 mg/m^2/giorno Quando il GHD persiste oltre il raggiungimento della statura definitiva, il trattamento con ormone della crescita deve continuare al fine di raggiungere il completo sviluppo somatico dell'adulto incluse la massa magra corporea e la maturazione minerale ossea (per le istruzioni relativamente al dosaggio, vedere Trattamento sostitutivo in soggetti adulti). Sindrome di Turner 0,045-0,067 mg/kg/giorno oppure 1,3-2,0 mg/m^2/giorno. Insufficienza renale cronica 0,050 mg/kg/giorno oppure 1,4 mg/m^2/giorno (vedere paragrafo 4.4). Nati piccoli per eta' gestazionale 0,035 mg/kg/giorno oppure 1 mg/m^2/giorno: una dose di 0,035 mg/kg/giorno e' di solito raccomandata fino a che non sia stata raggiunta l'altezza finale (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto dopo il primo anno di terapia se la velocita' di crescita SDS e' inferiore a +1. Il trattamento deve essere interrotto se la velocita' di crescita e' < 2 cm/anno e, se e' richiesta una conferma, se l'eta' ossea e' > 14 anni (nellefemmine) o > 16 anni (nei maschi), corrispondente alla chiusura dellecartilagini epifisarie di accrescimento. Sindrome di Noonan: 0,066 mg/kg/giorno e' la dose raccomandata, anche se in alcuni casi 0,033 mg/kg/giorno puo' essere sufficiente (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto al momento della saldatura dell'epifisi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione adulta. Trattamento sostitutivo in soggetti adulti: la dose deve essere adattata alle necessita' individuali del paziente. In pazienti con GHD insorto in eta' pediatrica, la dose raccomandata per riprendere il trattamento e' 0,2-0,5 mg/giorno con successivi adeguamenti della dose sulla base della misurazione della concentrazione di IGF-1. In pazienti con GHD insorta in eta' adulta, si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa: 0,1-0,3 mg/giorno. Si consiglia di aumentare la dose gradualmente, ad intervalli mensili, sulla base della risposta clinica sugli eventi avversi occorsi al paziente. Il dosaggio sierico di IGF-1 puo' essere utilizzato come guida per gli aggiustamenti posologici. Le donne possono necessitare di dosi piu' elevate rispetto agli uomini, col manifestarsi negli uomini di un aumento della sensibilita' dell'IGF-1 nel corso del tempo. Questo significa che c'e' un rischio che le donne, specialmente quelle che assumono terapia sostitutiva estrogenica orale, vengano ipo-trattatementre gli uomini vengano ipertrattati. La dose richiesta decresce con l'eta'. La posologia di mantenimento varia significativamente da persona a persona, ma raramente supera 1,0 mg/giorno. Modo di somministrazione: in generale si raccomanda che la somministrazione sottocutanea giornaliera avvenga di sera. Il sito di iniezione deve essere variato per prevenire la lipoatrofia.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C) nella scatola originale per proteggerlo dalla luce. Non congelare. Non conservare vicino ad elementi refrigeranti. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3. Non congelare. Durante l'uso, rimettere sempre il cappuccio alla penna preriempita Norditropin NordiFlex dopo ogni iniezione. Usi sempre un nuovo ago per ogniiniezione. L'ago non deve essere avvitato sulla penna preriempita quando essa non e' in uso.

AVVERTENZE

Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. I bambini trattati con somatropina devono essere regolarmente controllati da specialisti auxologi. Iltrattamento con somatropina deve essere instaurato sempre da medici esperti nella carenza di ormone della crescita e nel suo trattamento. Cio' e' vero anche per la gestione della sindrome di Turner, dell'insufficienza renale cronica, SGA e Sindrome di Noonan. I dati sull'altezzafinale in eta' adulta in seguito a trattamento con Norditropin, sono limitati per i bambini con Sindrome di Noonan e non sono disponibili per i bambini affetti da insufficienza renale cronica. La dose massima giornaliera raccomandata non deve essere superata (vedere paragrafo 4.2). La stimolazione della crescita longitudinale nei bambini puo' essere attesa solo fino alla saldatura delle epifisi. Bambini. Trattamentodel deficit di ormone della crescita in pazienti con sindrome di Prader-Willi. Sono stati riportati casi di morte improvvisa successivi all'inizio della terapia con somatropina in pazienti con sindrome di Prader-Willi, che avevano uno o piu' dei seguenti fattori di rischio: obesita' grave, storia di ostruzione delle vie aeree superiori o apnea delsonno, o infezione respiratoria non identificata. Bambini nati piccoli per eta' gestazionale (SGA): nei bambini nati piccoli per eta' gestazionale, prima del trattamento, devono essere escluse altre cause mediche o trattamenti che possano spiegare un disturbo della crescita. L'esperienza nell'iniziare un trattamento dei pazienti SGA all'insorgenzadella puberta' e' limitata. Non e' pertanto raccomandato iniziare il trattamento al sopraggiungere della puberta'. L'esperienza in pazienticon la sindrome di Silver-Russel e' limitata. Sindrome di Turner: si raccomanda di monitorare la crescita di mani e piedi nelle pazienti affette dalla sindrome di Turner trattate con somatropina e nel caso in cui si osservi una aumentata crescita si deve considerare una riduzione della dose verso il limite inferiore del range di dosaggio. Le ragazze affette da sindrome di Turner hanno generalmente un aumento del rischio di otite media, pertanto si raccomanda una valutazione otologica almeno su base annuale. Insufficienza renale cronica: nei bambini con insufficienza renale cronica, la posologia e' individuale e deve essere aggiustata sulla base della risposta individuale alla terapia (vedere paragrafo 4.2). I disturbi dell'accrescimento devono essere chiaramente stabiliti prima di iniziare il trattamento con somatropina, seguendo la crescita durante un periodo di almeno un anno di trattamento ottimale per l'insufficienza renale. Il trattamento conservativo dell'uremia con la consueta terapia farmacologica e se necessario con la dialisi, deve essere mantenuto durante il trattamento con somatropina. I pazienti con insufficienza renale cronica normalmente presentano una riduzione della funzione renale come evoluzione naturale della loro malattia. Tuttavia, come misura precauzionale durante il trattamento con somatropina, la funzione renale deve essere controllata per rilevare unaeccessiva riduzione o un aumento del tasso di filtrazione glomerulare(che puo' implicare iperfiltrazione). Scoliosi La scoliosi e' nota per essere piu' frequente in alcuni gruppi di pazienti trattati con somatropina per esempio quelli con sindrome di Turner e con sindrome di Noonan. Inoltre, una rapida crescita in alcuni bambini puo' causare la progressione della scoliosi. La somatropina non ha mostrato di aumentare l'incidenza o la gravita' della scoliosi. I segni di scoliosi devonoessere controllati durante il trattamento. Glicemia e insulina: nei bambini con Sindrome di Turner e SGA si raccomanda di misurare i livelli di insulina a digiuno e la glicemia prima di iniziare il trattamentoe in seguito con scadenza annuale. Nei pazienti con un aumentato rischio di diabete mellito (ad es. anamnesi familiare di diabete, obesita', insulino-resistenza severa, acantosi nigricans), deve essere eseguito il test orale di tolleranza al glucosio (OGTT). Se vi e' una evidenza di diabete, la somatropina non deve essere somministrata. La somatropina puo' influenzare il metabolismo dei carboidrati, pertanto, i pazienti devono essere controllati per mettere in evidenza un'eventuale intolleranza al glucosio. IGF-1: nei bambini con Sindrome di Turner e SGA si raccomanda di misurare i livelli di IGF-1 prima di iniziare il trattamento ed in seguito due volte all'anno. Se dopo ripetute misurazioni i livelli di IGF-1 eccedono di +2 SD rispetto ai riferimenti per eta' e stato puberale, la dose deve essere ridotta per avere un livello di IGF-1 entro il range di normalita'. Parte del guadagno staturale ottenuto con la somatropina nei bambini nati piccoli per eta' gestazionale puo' essere perso se il trattamento viene interrotto prima che la statura finale sia stata raggiunta. Adulti. Deficit di ormone della crescita negli adulti: il deficit di ormone della crescita negli adulti e' una patologia che dura per tutta la vita e deve essere trattata di conseguenza; comunque, le esperienze in pazienti con oltre 60 anni di eta' ed in pazienti in trattamento con ormone della crescita da piu' dicinque anni sono ancora limitate. In generale. Neoplasie: non c'e' evidenza che il trattamento di bambini o adulti con somatropina aumenti il rischio di poter sviluppare tumori primari. Il trattamento con somatropina non e' stato associato ad un aumento delle recidive nei pazienti con completa remissione di tumori o neoplasie. Un leggero aumento generale di neoplasie secondarie, per la maggior parte neoplasie intracraniche, e' stato osservato in sopravvisuti a tumori infantili trattati con ormone della crescita. Il fattore di rischio dominante delle neoplasie secondarie sembra essere la precedente esposizione alle radiazioni. I pazienti che hanno ottenuto una completa remissione di patologie maligne devono essere strettamente seguiti per escludere recidive dopo l'inizio della terapia con somatropina. Leucemia In un esiguo numero di pazienti con deficit di ormone della crescita, alcuni dei quali trattati con somatropina, e' stata diagnosticata la leucemia. Tuttavia,non vi e' alcuna evidenza che l'incidenza di leucemia aumenti in pazienti trattati con somatropina senza fattori di predisposizione. Ipertensione endocranica benigna: in caso di grave o ricorrente cefalea, disturbi della vista, nausea e/o vomito, si raccomanda di eseguire un esame del fondo dell'occhio per la diagnosi di un eventuale edema della papilla. Se l'edema della papilla e' confermato, deve essere presa in considerazione una diagnosi di ipertensione endocranica benigna e, se ritenuto opportuno, il trattamento con somatropina deve essere interrotto.

INTERAZIONI

La terapia concomitante con glucocorticoidi inibisce gli effetti di Norditropin NordiFlex sulla stimolazione della crescita. I pazienti affetti da deficit di ACTH devono ricevere un'attenta modulazione della terapia sostitutiva con glucocorticoidi per evitare qualsiasi effetto inibitorio sulla crescita. L'ormone della crescita diminuisce la conversione del cortisone in cortisolo e puo' rivelare un ipoadrenalismo centrale non ancora diagnosticato o rendere inefficaci le bassi dosi di terapia sostitutiva con glucocorticoidi (vedere paragrafo 4.4). Nelle donne in terapia sostitutiva estrogenica orale, puo' essere necessaria una dose maggiore di ormone della crescita per raggiungere l'obiettivoterapeutico (vedere paragrafo 4.4). Dati provenienti da uno studio diinterazione condotto su adulti affetti da deficit di ormone della crescita, suggeriscono che la somministrazione di somatropina puo' aumentare la clearance dei composti metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450. La clearance dei composti metabolizzati dall'isoenzima 3A4del citocromo P450 (esempio steroidi sessuali, corticosteroidi, anticonvulsivanti e ciclosporina) puo' essere particolarmente aumentata con conseguente riduzione di questi composti a livello plasmatico. Non e' nota l'importanza clinica di questo. L'effetto di somatropina sulla statura finale puo' anche essere influenzata da una terapia addizionale con altri ormoni ad esempio le gonadotropine, gli steroidi anabolizzanti, gli estrogeni e gli ormoni tiroidei. Un aggiustamento del dosaggio di insulina puo' essere necessario in pazienti trattati con insulina dopo l'inizio del trattamento con somatropina (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: sono stati condotti studi di interazione solo sulla popolazione adulta.

EFFETTI INDESIDERATI

I pazienti con deficit di ormone della crescita sono caratterizzati da diminuzione di volume extracellulare. Quando viene iniziato il trattamento con somatropina tale deficit viene corretto. La ritenzione idrica con edema periferico puo' essere osservata specialmente negli adulti. La sindrome del tunnel carpale non e' comune ma puo' comparire negli adulti. I sintomi sono normalmente transitori e dose dipendenti e possono richiedere una riduzione transitoria della dose. Puo' comparire anche una moderata artralgia, dolore muscolare e parestesia che normalmente sono auto limitanti. Nei bambini le reazioni avverse sono non comuni o rare. Esperienza in studi clinici. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: negli adulti diabete mellito tipo 2. Patologie del sistema nervoso. Comune: mal di testa e parestesia negli adulti; non comune: sindrome del tunnel carpale negli adulti, cefalea neibambini. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune:prurito negli adulti; raro: rash nei bambini. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, rigidità articolare e mialgia negli adulti; non comune: negli adulti rigiditàmuscolare; raro: artralgia e mialgia nei bambini. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema periferico (vedere sopra) negli adulti; non comune: dolore al sito di iniezione negli adulti e nei bambini, reazione al sito di iniezione nei bambini; raro: edema periferico nei bambini. In bambine affetteda sindrome di Turner e' stato riportato un aumento della crescita delle mani e dei piedi durante la terapia con somatropina. In uno studioclinico in aperto randomizzato e' stata osservata una tendenza ad un aumento di incidenza di otite media in pazienti con sindrome di Turnertrattate con alte dosi di Norditropin. Tuttavia, l'aumento di infezioni all'orecchio non e' risultato comportare un maggior numero di interventi/inserimenti di drenaggi all'orecchio rispetto al gruppo trattatocon dosaggio piu' basso nello studio. Esperienza post-marketing: in aggiunta alle reazioni avverse al farmaco di cui sopra, quelle qui presentate sono state riportate spontaneamente e da un giudizio complessivo sono state considerate come possibilmente correlate al trattamento con Norditropin. La frequenza degli eventi avversi non puo' essere stimata dai dati disponibili. Neoplasie benigne e maligne (incluso cisti epolipi): casi di leucemia e' stata riportata in un piccolo numero di pazienti con deficit di ormone della crescita (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilita' (vedere paragrafo 4.3). Formazione di anticorpi antisomatropina. Il titolo e la capacita'legante di questi anticorpi sono stati molto bassi e non hanno interferito con l'effetto terapeutico di Norditropin. Malattie endocrine: ipotiroidismo. Diminuzione dei livelli di tiroxina sierica (vedere paragrafo 4.4); disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia (vedere paragrafo 4.4); patologie del sistema nervoso: ipertensione endocranica benigna (vedere paragrafo 4.4); patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Sindrome di Legg-Calve'-Perthes.La sindrome di Legg-Calve'-Perthes si puo' verificare piu' frequentemente nei pazienti di bassa statura; indagini: aumento del livello della fosfatasi alcalina del sangue. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/web/guest/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: gli studi condotti su animali sono insufficienti per la valutazione degli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione-feto, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte. Pertanto, non si raccomanda l'uso di prodotti contenenti somatropina in gravidanza e in donne potenzialmente fertili che non usano contraccettivi. Allattamento: nessuno studioclinico con prodotti contenenti somatropina e' stato condotto in donne durante l'allattamento. Non e' noto se la somatropina venga escreta nel latte materno. Pertanto deve essere usata cautela quando i prodotti contenenti somatropina sono somministrati a donne che allattano al seno. Fertilita': non sono stati effettyuatio studi sulla fertilita' con Norditropin.