REPLAGAL 1 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Farmaci dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo.

1 mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di agalsidasi alfa*. Ogni flaconcino da 3,5 mL di concentrato contiene 3,5 mgdi agalsidasi alfa. *agalsidasi alfa e' la proteinaalfa-galattosidasiA umana prodotta con tecniche di ingegneria genetica in linee cellulari umane. Eccipienti con effetti noti: questo medicinale contiene 14,2mg di sodio per flaconcino. Questo medicinale contiene 0,836 mg di polisorbato 20 per flaconcino.Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio fosfato monobasico, monoidrato (E339), polisorbato 20 (E432), sodio cloruro, sodio idrossido (E524), acqua per preparazioni iniettabili.

Replagal e' indicato come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (carenza di alfa-galattosidasi A).

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La terapia con Replagal deve essere monitorata da un medico specializzato nella cura della malattia di Fabry o di altre patologie metaboliche ereditarie. Posologia: Replagal viene somministrato a settimane alterne a una dose di 0,2 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa della durata di 40 minuti. Popolazioni speciali. Pazienti anziani: non sono stati effettuati studisu pazienti oltre i 65 anni e attualmente per questi pazienti non e' possibile consigliare un regime posologico, data la mancanza di valutazioni sulla sicurezza e l'efficacia. Pazienti con insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi inpazientiaffetti da insufficienza epatica. Pazienti con insufficienza renale: nei pazienti affetti da insufficienza renale, non e' necessarioprocedere ad alcun aggiustamento della dose. In presenza diun grave danno renale (VFG stimata < 60 mL/min) la risposta renale alla terapia enzimatica sostitutiva puo' essere limitata. I dati disponibili nei pazienti in dialisi o dopo trapianto renalesono scarsi, non si consigliaalcun aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica: la sicurezza el'efficacia di Replagal nei bambini di eta' compresa tra 0 e 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo5.1, ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Negli studi clinici su bambini di eta' compresa fra 7 e 18 anni trattati con Replagal 0,2 mg/kg a settimane alterne non si sono verificati eventi imprevisti legati alla sicurezza (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione: per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Somministrare la soluzione in 40 minuti, usando un deflussore per infusioni endovenose con filtrointegrato. Non somministrare Replagal nello stesso deflussore con altri medicinali. L'infusione domiciliare di Replagal e la somministrazione da parte del paziente in presenza di un adulto responsabile o la somministrazione da parte della persona che assiste il paziente (auto- somministrazione) possono essere prese inconsiderazione per i pazienti che tollerano bene le infusioni. La decisione di trasferire un paziente all'infusione domiciliaree/o all'auto-somministrazione deve essere presa dopo la valutazione e la raccomandazione da parte del medico curante. Prima di iniziare l'auto-somministrazione, il medico curante e/o l'infermiere deve impartire una formazione adeguata al paziente e/o allapersona che assiste il paziente.La dose e la velocita' di infusionedevono rimanere costanti durante l'infusione domiciliare e non devono essere modificate senza la supervisione di un operatore sanitario. L'auto-somministrazione deve essere seguita attentamente dal medico curante. Tutti i pazienti che manifestano eventi avversi durante l'infusione domiciliare/auto-somministrazionedevono interrompere immediatamente il processo di infusione e richiedere l'attenzione di un operatore sanitario. Potrebbe essere necessarioche le infusioni successive avvengano in un contesto clinico.

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C).

Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinalibiologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. Reazioni idiosincratiche da infusione: negli studi clinici, il 13,7% dei pazienti adulti trattati conReplagal ha sviluppato reazioni idiosincratiche da infusione. Quattrodei 17 (23,5%) pazienti di eta' >= 7 anni arruolati negli studi clinici hanno avuto almeno una reazione da infusione in un periodo di 4,5 anni (durata media: circa4 anni). Tre degli 8 (37,5%) pazienti pediatrici di eta' < 7 anni hanno sviluppato almeno una reazione da infusione in un periodo di osservazione medio di 4,2 anni. I sintomi piu' comunemente riportati sono stati brividi, cefalea, nausea, piressia, arrossamento e affaticamento. Casi seri di reazione all'infusione sono stati riportati poco frequentemente; i sintomi riferiti includono piressia, brividi, tachicardia, orticaria, nausea/vomito, edema angioneurotico con chiusura della gola, stridore e gonfiore della lingua. Tra gli altrisintomi correlati all'infusione potrebbero figurare capogiro e iperidrosi. Un esame degli eventi cardiaci ha dimostrato che le reazioni dainfusione possono essere associate a stress emodinamico con conseguente insorgenza di eventi cardiaci nei pazienti con manifestazioni cardiache preesistenti della malattia di Fabry. L'insorgenza di reazioni correlate a infusione si e' verificata generalmente durante i primi 2-4 mesidall'inizio del trattamento con Replagal, sebbene sia stata segnalata anche un'insorgenza piu' tardiva (dopo 1 anno). Col tempoquesti effetti si sono comunque ridotti. Qualora si verificasseuna reazione acuta lieve o moderata all'infusione, e' necessariofornire pronta assistenza medica e intraprendere le appropriatecontromisure. E' possibile interrompere temporaneamente la somministrazione (per 5-10 minuti) fino alla regressione dei sintomi, per poi riavviarla. Effetti indesideratilievi e transitori potrebbero non richiedere un trattamento medico o l'interruzione dell'infusione. Inoltre, nei pazienti che hanno richiesto una terapia sintomatica, un pretrattamento per via orale o endovenosa abase di antistaminici e/o corticosteroidi effettuato da 1 a 24ore prima dell'infusione puo' prevenire la successiva comparsa direazioni.Reazioni di ipersensibilita': sono state segnalate reazioni di ipersensibilita'. In caso di reazione di ipersensibilita' o anafilattica grave, si dovra' interrompere immediatamente la somministrazione di Replagal ed istituire una terapia adeguata, in conformita' con le attuali normative mediche per il trattamento di emergenza. Sviluppo di anticorpianti-proteina: come tutti i farmaci a base proteica, Replagal puo' indurre lo sviluppodi anticorpi anti-proteina. Il 24% circa dei pazientidi sesso maschile in terapia ha sviluppato un basso titolo di anticorpi IgG anti- Replagal. Sulla base dei dati limitati di cui si dispone,questa percentuale e' risultata inferiore (7%) nella popolazione pediatrica maschile. Apparentemente, questi anticorpi IgG vengono prodottidopo un periodo di somministrazione compreso fra 3e 12 mesi. Dopo unperiodo di trattamento variabile da 12 a 54mesi, il 17% dei pazienti in terapia con Replagal risulta ancora positivo ai test anticorpali, mentre il 7% evidenzia lo sviluppodi una tolleranza immunologica sulla base della scomparsa neltempo degli anticorpi IgG. Il restante 76% mostra negativita' aglianticorpi per tutto il tempo. Nello studio su pazienti pediatrici di eta' > 7 anni, 1/16 pazienti di sesso maschile e' risultato positivo agli anticorpi IgG anti-agalsidasi alfa. Questo paziente non ha presentato alcun aumento nell'incidenza degli eventi avversi. In pazienti pediatrici di eta' < 7 anni, nessun paziente di sesso maschile (N=7) e' risultato positivo agli anticorpi IgG anti-agalsidasialfa. Nell'ambito degli studi clinici, in un numero molto limitato dipazienti sono stati segnalati casi di positivita' ad anticorpi IgE non associata ad anafilassi. Pazienti con insufficienza renale: la presenza di un danno renale esteso puo' limitare la risposta renale alla terapia di sostituzione enzimatica, forse a causa di sottostanti alterazioni patologicheirreversibili. In tali casi, la funzionalita' renale si riduce analogamente al naturale decorso della malattia. Sodio: questo medicinale contiene 14,2 mg di sodio per flaconcino, equivalenteallo0,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Polisorbato 20:questo medicinale contiene 0,836 mg di polisorbato 20 per ogniflaconcino equivalentea 0,22 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

Replagal non deve essere somministrato in concomitanza con clorochina,amiodarone, benoquin o gentamicina, in quanto tali sostanze sono potenzialmente in grado di inibire l'attivita' intracellulare di alfa-galattosidasi. Poiche' l'alfa-galattosidasi A e' un enzima, e' improbabileche possa risentire di interazioni conaltri farmaci mediate dal citocromo P450. Nel corso degli studiclinici, la maggior parte dei pazientie' stata sottoposta allacontemporanea somministrazione di Replagal edi analgesici contro il dolore neuropatico (quali carbamazepina, fenitoina e gabapentin) senza che si sia evidenziata alcuna interazione.

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' comuni sono state le reazioni da infusione che hanno interessato il13,7% dei pazienti adulti trattati con Replagal in studi clinici. Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati erano di gravita' da lieve a moderata. Elenco delle reazioni avverse: di seguito vengono elencate lereazioni avverse riscontrate in 344 pazienti sottoposti a trattamentocon Replagal nel corso di sperimentazioni cliniche, compresi 21 pazienti con anamnesi di nefropatiaterminale, 30 pazienti pediatrici (eta' <= 18 anni di eta') e 98 pazienti di sesso femminile, e quelle provenienti da segnalazioni spontanee post-commercializzazione. Le informazioni sono presentate per classi sistemiche organiche e frequenza: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1 000, <1/100). Le reazioni avverse con incidenza "non nota (lafrequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili)" sono frutto di segnalazioni spontanee post-commercializzazione. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Inconsiderazione del numero di pazienti trattati, un evento verificatosi in un singolo paziente viene definito non comune. Un singolo paziente puo' aver manifestatopiu' reazioni avverse. Sono state identificate le seguenti reazioni avverse per agalsidasi alfa. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: edema periferico. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea,capogiro, nevralgia, tremore, ipoestesia, parestesia; comune: disgeusia, ipersonnia. non comune: parosmia. Patologie dell'occhio. Comune: lacrimazione aumentata; non comune: riflesso corneale ridotto. Patologiedell'orecchio e del labirinto. Molto comune: tinnito. comune: tinnitoaggravato. Patologie cardiache. Molto comune: palpitazioni; comune: tachicardia, fibrillazione atriale; non comune: tachiaritmia; non nota:ischemia miocardica,insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari. Patologie vascolari. Comune: ipertensione, ipotensione, rossore. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dispnea,tosse, nasofaringite, faringite; comune: disfonia, tensione dellagola, rinorrea; non comune: saturazione di ossigeno diminuita, secrezionedelle vie aeree superiori aumentata. Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito, nausea, dolore addominale, diarrea; comune: fastidioaddominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea; comune: orticaria, eritema, prurito, acne, iperidrosi; non comune: angioedema, livedo reticularis. Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo. Molto comune: artralgia, dolore a un arto, mialgia, dolore dorsale; comune: fastidio muscoloscheletrico, tumefazione periferica, tumefazione articolare; non comune: sensazione di pesantezza. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilita'. non comune: reazione anafilattica. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.Molto comune:dolore toracico, brividi, piressia, dolore, astenia, stanchezza; comune: fastidio al torace, stanchezza, sensazione di caldo, sensazione difreddo, malattia simil-influenzale, fastidio, malessere; non comune: eruzione cutanea in sede di iniezione. Vedere anche paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate: le reazioni da infusione osservate nell'esperienza post-commercializzazione(vedere anche paragrafo4.4) possono includere eventi cardiaci quali aritmie (fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari,tachiaritmia), ischemia miocardica einsufficienza cardiaca neipazienti affetti da malattia di Fabry con interessamento delle strutture cardiache. Le piu' comuni reazioni da infusione sono risultate di grado lieve e includono irrigidimenti, piressia, rossore, cefalea, nausea, dispnea, tremore e prurito. Capogiro, iperidrosi, ipotensione, tosse, vomito e affaticamento sono altri sintomi correlati all'infusione. Sono stati riportati casi di ipersensibilita', compresa anafilassi. Popolazione pediatrica: le reazioni avverse da farmaci riportate nella popolazione pediatrica(bambini e adolescenti) sono state, in generale, simili a quelle riportate negli adulti. Tuttavia, le reazioni da infusione (piressia, dispnea, dolore toracico) el'esacerbazione del dolore si sono verificate con maggiore frequenza.Altre popolazioni speciali. Pazienti con malattia renale: le reazioniavverse da farmaciriportate nei pazienti con storia medica di nefropatia allo stadio terminale sono risultate simili a quelle riportate nella popolazione generale dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette chesi verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quantopermette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale.

Gravidanza: i dati sulle gravidanze esposte a Replagal sono in numeromolto limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza o sviluppo embrionale/fetale nella fase di organogenesi (vedere paragrafo 5.3). Sideve usare cautela nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza. Allattamento:non e' noto se Replagal sia escreto nel latte materno. Si deve usare cautela nel prescrivere il medicinale durante l'allattamento. Fertilita': non sono stati osservati effetti sulla fertilita' maschile negli studi di riproduzione su ratti di sesso maschile.