RETROVIR 100 CAPSULE 100MG FLACONE VETRO Produttore: GLAXOSMITHKLINE SPA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Analogo nucleosidico.

INDICAZIONI

Le formulazioni orali di Retrovir sono indicate nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). La chemioprofilassi con Retrovir e' indicata per l'uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell'infezione da HIV nei neonati.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Le formulazioni orali di Retrovir sono controindicate nei pazienti con ipersensibilita' nota alla zidovudina o ad uno dei componenti delle formulazioni. Le formulazioni orali di Retrovir non devono essere somministrate a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). Controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma. L'uso nelle donne in gravidanza oltre le 14 settimane di gestazione, con il successivo trattamento dei loro neonati, ha mostrato di ridurre in modo significativo il tasso di trasmissione materno-fetale dell'HIV, in base a colture virali effettuate nei neonati. I risultati dello studio principale statunitense, controllato verso placebo, indicavano che il Retrovir riduceva la trasmissione materno-fetale di circail 70%. In tale studio, le donne gravide avevano una conta di CD4+ compresa tra 200 e 1818/mm3 (mediana nel gruppo trattato di 560/mm3) ediniziavano la terapia tra la 14^ e la 34^ settimana di gestazione e non presentavano indicazioni cliniche per la terapia con Retrovir; i loro neonati ricevevano Retrovir sino a 6 settimane di eta'. La decisione di ridurre il rischio di trasmissione materno-fetale dell'HIV deve essere basata sul bilanciamento dei benefici potenziali e del potenziale rischio. Le donne in gravidanza che considerino l'eventualita' dell'uso del Retrovir durante la gravidanza, per la prevenzione della trasmissione dell'HIV ai loro neonati, devono essere avvisate che la trasmissione puo' ancora verificarsi, in taluni casi, nonostante la terapia.L'efficacia della zidovudina nel ridurre la trasmissione materno-fetale, in donne con pregresso prolungato trattamento con zidovudina od altri farmaci antiretrovirali o in donne infettate da ceppi di HIV con ridotta sensibilita' nei confronti della zidovudina, non e' nota. Non e' noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale al Retrovir. Sulla base delle osservazioni di cancerogenesi/mutagenesi condotte sugli animali, non puo' essere escluso un rischio di cancerogenesi per l'uomo. La rilevanza di tali osservazioni nel caso di neonati infettati o meno ed esposti a Retrovir non e' nota. Tuttavia, donne in gravidanza che considerino l'uso del Retrovir nel corso della stessa, devono essere informate di tali osservazioni. Alla luce dei dati limitati sull'uso generale del Retrovir in gravidanza, il Retrovir deve essere impiegato solo prima della 14^ settimana di gestazione quando il beneficio potenziale per la madre e per il feto sia superiore ai rischi. Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza e trattati con zidovudina per via orale a dosi fino a 450 e500 mg/kg/die rispettivamente durante il periodo principale dell'organogenesi, non hanno mostrato segni di teratogenesi. Si e' tuttavia osservato un incremento statisticamente significativo del riassorbimento fetale, nei ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die e nei conigli trattati con 500mg/kg/die. In uno studio separato, riportato successivamente, si e' osservata la comparsa di marcata tossicita' materna ed un incremento delle malformazioni fetali, in ratti trattati con una dose di 3000 mg/kg/die, che e' molto vicina alla dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg). In tale studio non si e' osservata teratogenesi ai dosaggi piu' bassi studiati (600 mg/kg/die o meno). Gli esperti raccomandano che le donne con infezione da HIV non allattino al senoi loro bambini per evitare la trasmissione dell'HIV. Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Pertanto, poiche' il farmaco ed il virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in trattamento non allattino al seno i loro bambini.

POSOLOGIA

POSOLOGIA NEGLI ADULTI: la dose comunemente raccomandata di Retrovir in associazione con altri farmaci antiretrovirali e' 500 o 600 mg al giorno in due o tre dosi divise. POSOLOGIA NEI BAMBINI: 3 mesi - 12 anni: la dose raccomandata di Retrovir e' 360-480 mg/m2/die, in tre o quattro dosi divise in associazione con altri farmaci antiretrovirali. Ladose massima non deve superare 200 mg ogni 6 ore; inferiore ai 3 mesi: limitati dati disponibili sono insufficienti per proporre specificheraccomandazioni posologiche. POSOLOGIA NELLA PREVENZIONE DELLA TRASMISSIONE MATERNO-FETALE: sebbene il regime posologico ottimale non sia stato identificato, lo schema posologico seguente ha dimostrato di essere efficace. Le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio ed il parto il Retrovir deve essere somministrato per via endovenosaalla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per piu' di 1 ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale. Ai neonati devono essere somministrati 2 mg/kg di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di eta' (ad esempioun neonato di 3 kg richiede 0,6 ml di soluzione orale ogni 6 ore). Aineonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di oltre 30 minuti ogni 6 ore. Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. Nell'eventualita' di un falso travaglio, l'infusione di Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione per via orale. MODIFICAZIONI DELLA POSOLOGIA IN PAZIENTI CON REAZIONI AVVERSE EMATOLOGICHE: una riduzione della posologia o l'interruzione della terapia con Retrovir puo' rendersi necessaria in pazienti i cui livelli di emoglobina sono compresi fra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o con numero di neutrofili compreso fra 0,75 x 109/l e 1,0 x 109/l. POSOLOGIA NEGLI ANZIANI: la farmacocinetica della zidovudina non e' stata studiata nei pazienti di eta' superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al riguardo. Tuttavia poiche' si consiglia particolare attenzione in questo gruppo di eta'a causa delle modificazioni associate all'eta' stessa, quali la diminuizione della funzionalita' renale e le alterazioni dei parametri ematologici, e' consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione. POSOLOGIA NEI SOGGETTI CON COMPROMISSIONERENALE: in confronto a soggetti sani con normale funzionalita' renale, nei pazienti con grave alterazione della funzionalita' renale l'eliminazione apparente della zidovudina assunta per via orale e' circa del50%. Conseguentemente si consiglia una riduzione del dosaggio fino a 300-400mg al giorno nei pazienti con grave alterazione della funzionalita' renale con clearance della creatinina < - 10 ml/min. I parametri ematologici e la risposta clinica possono influenzare la necessita' disuccessivi aggiustamenti della posologia. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto significativo sull'eliminazione della zidovudina mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide risulta aumentata. POSOLOGIA NEI SOGGETTI CON COMPROMISSIONE EPATICA: i dati neipazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina puo' verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione. Adattamenti posologici possono rendersi necessari, ma poiche' sono disponibili solo dati limitati, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non e' possibile effettuare un controllo dei livelli plasmatici della zidovudina, sara' necessario da parte dei medici valutare segni di intolleranza ed adattare la dose e/o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato.

INTERAZIONI

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l'AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) della zidovudina del 48% + - 34%. Questo puo' comportare una perdita parziale o totale di efficacia della zidovudina. La zidovudina in combinazione sia con la stavudina che con la ribavirina, sono antagonisti in vitro. L'uso concomitante sia della ribavirinache della stavudina con la zidovudina deve essere evitato. Il probenecid aumenta l'AUC della zidovudina del 106% (intervallo da 100 a 170%). I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere strettamente controllati per la tossicita' ematologica. Un lieve incremento nella Cmax (28%) e' stato osservato per la zidovudina se somministrata assieme alla lamivudina, tuttavia l'esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata. La zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica della lamivudina. E' stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentrein un paziente si e' osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di zidovudina e atovaquone ha dimostrato una riduzione della clearance della zidovudina dopo somministrazione orale con un incremento del 35% + - 23% della AUC della zidovudina plasmatica. Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico di cio' non e' conosciuto. L'acido valproico, il fluconazolo o il metadone, quando somministrati con la zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance della zidovudina. Poiche' sono disponibili solo dati limitati, non e' chiaro il significato clinico di queste evidenze ma se la zidovudina viene usata in concomitanza con l'acido valproico,con il fluconazolo o con il metadone, i pazienti devono essere strettamente controllati per una potenziale tossicita' della zidovudina. La terapia concomitante, specialmente quella acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) puo' anche aumentare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina. Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andra' posta nel monitoraggio della funzionalita' renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o piu' farmaci deve essere ridotto. Poiche' alcuni pazienti in terapia con zidovudina possono continuare a presentare episodi di infezioni opportunistiche, puo' rendersi necessario l'uso concomitante di unaterapia profilattica antimicrobica. Questo tipo di terapia include ilcotrimoxazolo, la pentamidina per aerosol, la pirimetamina e l'aciclovir. Dati limitati, relativi a studi clinici controllati, non indicanoun aumento significativo del rischio di reazioni avverse alla zidovudina con tali farmaci ai dosaggi impiegati nella profilassi. Le compresse di claritromicina riducono l'assorbimento della zidovudina.

EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo degli eventi avversi e' simile per gli adulti e i bambini.Fra le reazioni avverse piu' gravi vi sono, anemia (che puo' richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi insorgono piu'frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsariserva midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4+ inferiore a 100/mm3. Puo' rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia.L'incidenza della neutropenia e' altresi' aumentata nei pazienti conridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con Retrovir. Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica. La terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata, neipazienti con HIV, con una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) che include la perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo del grasso dorso-cervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata con anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina, iperglicemia e iperlattatemia. I seguentieventi sono stati riportati in pazienti trattati con Retrovir. Essi possono anche verificarsi come parte del quadro patologico di base in associazione con altri farmaci usati nel trattamento della malattia da HIV. La relazione tra questi eventi e l'uso di Retrovir e' pertanto difficile da valutare specialmente in situazioni cliniche complicate tipiche della malattia da HIV in fase avanzata. Puo' essere giustificata una riduzione della dose o la sospensione della terapia con Retrovir nella gestione delle seguenti condizioni. Gli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (maggiore di 10%), Comune (1% - 10%), Non comune (0,1% - 1%), Raro ( 0,01% - 0,1%) e Molto raro (minoredi 0,01%). DISTURBI DEL SANGUE E DEL SISTEMA LINFATICO. Comune: anemia, neutropenia e leucopenia. Non comune: trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia midollare. Raro: aplasia eritrocitaria pura. Molto raro: anemia aplastica. METABOLISMO E DISTURBI NUTRIZIONALI. Raro: anoressia e acidosi lattica in assenza di ipossiemia. DISTURBI PSICHIATRICI.Rari: ansia e depressione.DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO. Molto comune:cefalea. Comune: vertigini. Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni. DISTURBI CARDIACI. Raro: cardiomiopatia. DISTURBI RESPIRATORI, TORACICI E MEDIASTINICI. Non comune: dispnea. Raro: tosse. DISTURBI GASTROINTESTINALI. Molto comune:nausea. Comune: vomito, dolore addominale e diarrea. Non comune: flatulenza. Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia.Pancreatite. DISTURBI EPATOBILIARI. Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina. Raro: affezioni epatiche, quali grave epatomegalia con steatosi. DISTURBI DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO. Non comune: rash e prurito. Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione. DISTURBI MUSCOLOSCHELETRICI E DEL TESSUTO CONNETTIVO. Comune: mialgia. Non comune: miopatia. DISTURBI RENALI E URINARI. Raro: pollachiuria. DISTURBI DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO E DELLE GHIANDOLE MAMMARIE. Raro: ginecomastia. DISTURBI GENERALI E DISTURBI DA SOMMINISTRAZIONE. Comune: malessere. Non comune: febbre, algie diffuse ed astenia. Raro: brividi, dolore toracicoe sindrome simil-influenzale. L'esperienza con il trattamento con Retrovir soluzione per infusione endovenose, per un periodo superiore alle due settimane, e' limitata sebbene alcuni pazienti abbiano ricevuto un trattamento fino a 12 settimane. Gli eventi avversi piu' frequenti erano anemia, neutropenia, e leucopenia, mentre eventuali reazioni locali erano infrequenti. I dati disponibili relativi a studi sulle formulazioni orali di Retrovir indicano che l'incidenza di nausea e di altri effetti collaterali di frequente osservazione si riducono nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir. REAZIONI AVVERSE AL RETROVIR IMPIEGATO NELLA PREVENZIONE DELLA TRASMISSIONE MATERNO-FETALE. In uno studio controllato verso placebo, il quadro generale degli eventi avversi e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto. Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti al Retrovir per questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto aineonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessita' di trasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia con Retrovir. Altri eventi avversi clinici e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei gruppi Retrovir e placebo. Non e' noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale al Retrovir.