RETROVIR 40CPS 250MG Produttore: GLAXOSMITHKLINE SPA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Analogo nucleosidico.

INDICAZIONI

Le formulazioni orali di Retrovir sono indicate nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). La chemioprofilassi con Retrovir e' indicata per l'uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell'infezione da HIV nei neonati.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Le formulazioni orali di Retrovir sono controindicate nei pazienti con ipersensibilita' nota alla zidovudina o ad uno dei componenti delle formulazioni. Le formulazioni orali di Retrovir non devono essere somministrate a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). E' controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma.

POSOLOGIA

POSOLOGIA NEGLI ADULTI: la dose comunemente raccomandata di Retrovir in associazione con altri farmaci antiretrovirali e' 500 o 600 mg al giorno in due o tre dosi divise. POSOLOGIA NEI BAMBINI: 3 mesi - 12 anni: la dose raccomandata di Retrovir e' 360-480 mg/m2/die, in tre o quattro dosi divise in associazione con altri farmaci antiretrovirali. Ladose massima non deve superare 200 mg ogni 6 ore; inferiore ai 3 mesi: limitati dati disponibili sono insufficienti per proporre specificheraccomandazioni posologiche. POSOLOGIA NELLA PREVENZIONE DELLA TRASMISSIONE MATERNO-FETALE: sebbene il regime posologico ottimale non sia stato identificato, lo schema posologico seguente ha dimostrato di essere efficace. Le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio ed il parto il Retrovir deve essere somministrato per via endovenosaalla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per piu' di 1 ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale. Ai neonati devono essere somministrati 2 mg/kg di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di eta' (ad esempioun neonato di 3 kg richiede 0,6 ml di soluzione orale ogni 6 ore). Aineonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di oltre 30 minuti ogni 6 ore. Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. Nell'eventualita' di un falso travaglio, l'infusione di Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione per via orale. MODIFICAZIONI DELLA POSOLOGIA IN PAZIENTI CON REAZIONI AVVERSE EMATOLOGICHE: una riduzione della posologia o l'interruzione della terapia con Retrovir puo' rendersi necessaria in pazienti i cui livelli di emoglobina sono compresi fra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o con numero di neutrofili compreso fra 0,75 x 109/l e 1,0 x 109/l. POSOLOGIA NEGLI ANZIANI: la farmacocinetica della zidovudina non e' stata studiata nei pazienti di eta' superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al riguardo. Tuttavia poiche' si consiglia particolare attenzione in questo gruppo di eta'a causa delle modificazioni associate all'eta' stessa, quali la diminuizione della funzionalita' renale e le alterazioni dei parametri ematologici, e' consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione. POSOLOGIA NEI SOGGETTI CON COMPROMISSIONERENALE: in confronto a soggetti sani con normale funzionalita' renale, nei pazienti con grave alterazione della funzionalita' renale l'eliminazione apparente della zidovudina assunta per via orale e' circa del50%. Conseguentemente si consiglia una riduzione del dosaggio fino a 300-400mg al giorno nei pazienti con grave alterazione della funzionalita' renale con clearance della creatinina < - 10 ml/min. I parametri ematologici e la risposta clinica possono influenzare la necessita' disuccessivi aggiustamenti della posologia. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto significativo sull'eliminazione della zidovudina mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide risulta aumentata. POSOLOGIA NEI SOGGETTI CON COMPROMISSIONE EPATICA: i dati neipazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina puo' verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione. Adattamenti posologici possono rendersi necessari, ma poiche' sono disponibili solo dati limitati, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non e' possibile effettuare un controllo dei livelli plasmatici della zidovudina, sara' necessario da parte dei medici valutare segni di intolleranza ed adattare la dose e/o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato.

INTERAZIONI

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l'AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) della zidovudina del 48% + - 34%. Questo puo' comportare una perdita parziale o totale di efficacia della zidovudina. La zidovudina in combinazione sia con la stavudina che con la ribavirina, sono antagonisti in vitro. L'uso concomitante sia della ribavirinache della stavudina con la zidovudina deve essere evitato. Il probenecid aumenta l'AUC della zidovudina del 106% (intervallo da 100 a 170%). I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere strettamente controllati per la tossicita' ematologica. Un lieve incremento nella Cmax (28%) e' stato osservato per la zidovudina se somministrata assieme alla lamivudina, tuttavia l'esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata. La zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica della lamivudina. E' stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentrein un paziente si e' osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di zidovudina e atovaquone ha dimostrato una riduzione della clearance della zidovudina dopo somministrazione orale con un incremento del 35% + - 23% della AUC della zidovudina plasmatica. Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico di cio' non e' conosciuto. L'acido valproico, il fluconazolo o il metadone, quando somministrati con la zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance della zidovudina. Poiche' sono disponibili solo dati limitati, non e' chiaro il significato clinico di queste evidenze ma se la zidovudina viene usata in concomitanza con l'acido valproico,con il fluconazolo o con il metadone, i pazienti devono essere strettamente controllati per una potenziale tossicita' della zidovudina. La terapia concomitante, specialmente quella acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) puo' anche aumentare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina. Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andra' posta nel monitoraggio della funzionalita' renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o piu' farmaci deve essere ridotto. Poiche' alcuni pazienti in terapia con zidovudina possono continuare a presentare episodi di infezioni opportunistiche, puo' rendersi necessario l'uso concomitante di unaterapia profilattica antimicrobica. Questo tipo di terapia include ilcotrimoxazolo, la pentamidina per aerosol, la pirimetamina e l'aciclovir. Dati limitati, relativi a studi clinici controllati, non indicanoun aumento significativo del rischio di reazioni avverse alla zidovudina con tali farmaci ai dosaggi impiegati nella profilassi. Le compresse di claritromicina riducono l'assorbimento della zidovudina.

EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo degli eventi avversi e' simile per gli adulti e i bambini.Fra le reazioni avverse piu' gravi vi sono, anemia (che puo' richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi insorgono piu'frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsariserva midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4+ inferiore a 100/mm3. Puo' rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia.L'incidenza della neutropenia e' altresi' aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con Retrovir. Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica. La terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata, nei pazienti con HIV, con una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) che include la perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo del grasso dorso-cervicale (gobba dibufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata con anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina, iperglicemia e iperlattatemia. I seguenti eventi sono stati riportati in pazienti trattati con Retrovir. Essi possono anche verificarsi come parte del quadro patologico di base in associazione con altri farmaci usati nel trattamento della malattia da HIV. La relazione tra questi eventi e l'uso di Retrovir e' pertanto difficile da valutare specialmente in situazioni cliniche complicate tipiche della malattia da HIV in fase avanzata. Puo' essere giustificata una riduzione della dose o la sospensione della terapia con Retrovir nella gestione delle seguenti condizioni. Gli eventi avversi consideratialmeno possibilmente correlati al trattamento sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (maggiore di 10%), Comune (1% - 10%), Non comune (0,1% - 1%), Raro ( 0,01% - 0,1%) e Molto raro (minore di 0,01%). DISTURBI DEL SANGUE E DEL SISTEMA LINFATICO. Comune: anemia, neutropenia e leucopenia. Non comune: trombocitopenia e pancitopenia conipoplasia midollare. Raro: aplasia eritrocitaria pura. Molto raro: anemia aplastica. METABOLISMO E DISTURBI NUTRIZIONALI. Raro: anoressia eacidosi lattica in assenza di ipossiemia. DISTURBI PSICHIATRICI. Rari: ansia e depressione. DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO. Molto comune: cefalea. Comune: vertigini. Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni. DISTURBI CARDIACI. Raro: cardiomiopatia. DISTURBI RESPIRATORI, TORACICI E MEDIASTINICI. Non comune: dispnea. Raro: tosse. DISTURBI GASTROINTESTINALI. Molto comune: nausea. Comune: vomito, dolore addominale e diarrea. Non comune: flatulenza. Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia. Pancreatite. DISTURBI EPATOBILIARI. Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina. Raro: affezioni epatiche,quali grave epatomegalia con steatosi. DISTURBI DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO. Non comune: rash e prurito. Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione. DISTURBI MUSCOLOSCHELETRICI E DEL TESSUTO CONNETTIVO. Comune: mialgia. Non comune: miopatia. DISTURBI RENALI E URINARI. Raro: pollachiuria. DISTURBI DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO E DELLE GHIANDOLE MAMMARIE. Raro: ginecomastia. DISTURBI GENERALI E DISTURBI DA SOMMINISTRAZIONE. Comune: malessere. Non comune: febbre, algie diffuse ed astenia. Raro: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale. L'esperienza con il trattamento con Retrovir soluzione per infusione endovenose, per un periodo superiore alle due settimane, e' limitata sebbene alcuni pazienti abbiano ricevuto un trattamento fino a 12 settimane. Gli eventi avversi piu' frequenti erano anemia, neutropenia, e leucopenia, mentre eventuali reazioni locali erano infrequenti. I dati disponibili relativi a studi sulle formulazioni orali di Retrovir indicano che l'incidenza di nausea e di altri effetti collaterali di frequente osservazione si riducono nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir. REAZIONI AVVERSE AL RETROVIR IMPIEGATO NELLA PREVENZIONE DELLA TRASMISSIONE MATERNO-FETALE. In uno studio controllato verso placebo, il quadro generale degli eventi avversi e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto. Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti al Retrovirper questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessita' di trasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia con Retrovir. Altri eventi avversi clinici e le anomalie dei test dilaboratorio erano simili nei gruppi Retrovir e placebo. Non e' noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale al Retrovir.