SODIO VALPROATO AU 60CPR 300RP Produttore: AUROBINDO PHARMA ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

SODIO VALPROATO AUROBINDO COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO (Medicinalesottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse.)

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sistema nervoso centrale, antiepilettici derivati degli acidi grassi.

PRINCIPI ATTIVI

Sodio Valproato Aurobindo 300 mg: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 199,80 mg di sodio valproato e 87 mg di acido valproico (equivalenti a 300 mg di sodio valproato). Ogni compressa da 300 mg contiene 27,8 mg di sodio. Sodio Valproato Aurobindo 500 mg: ogni compressaa rilascio prolungato contiene 333 mg di sodio valproato e 145 mg di acido valproico (equivalenti a 500 mg di sodio valproato). Ogni compressa da 500 mg contiene 46,2 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: silice colloidale idratata, ipromellosa, tipo2208 (15000 cps), ipromellosa, tipo 2910 (4000 cps), acesulfame di potassio. Rivestimento della compressa: sodio laurilsolfato, sebacato didibutile, copolimero di metacrilato butilato basico, magnesio stearato, titanio diossido (E171).

INDICAZIONI

Trattamento dell'epilessia generalizzata o parziale: epilessia generalizzata primaria: attacchi convulsivi (di tipo clonico, tonico, tonico-clonico, mioclonico) e non convulsivi o assenze; epilessia parziale: convulsioni semplici o complesse; convulsioni generalizzate secondarie. Trattamento di attacchi convulsivi di tipo misto ed epilessia generalizzata idiopatica e/o sintomatica (West e Lennox-Gastaut). Trattamento di episodi maniacali correlati al disturbo bipolare quando il litio e' controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopol'episodio maniacale puo' essere presa in considerazione nei pazientiche hanno risposto al valproato per la mania acuta.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Sodio Valproato Aurobindo e' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; epatite acuta o cronica; anamnesi personale o familiare di grave epatite, soprattutto indotta da farmaci; porfiria epatica; pazienti con disturbi del ciclo dell'urea (vedere paragrafo 4.4); valproato e' controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di eta' inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere paragrafo 4.4). Trattamento dell'epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzioe delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare: in gravidanza (vedereparagrafi 4.4 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzioe delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

POSOLOGIA

Posologia: Sodio Valproato Aurobindo deve essere somministrato a discrezione del medico. La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'eta' ed al peso corporeo; tuttavia, deve anche essere presa in considerazione la sensibilita' individuale al valproato. Non e' stata stabilita una buona correlazione tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l'effetto terapeutico. La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica. La determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico puo' essere presain considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando visia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/L (300-700 micromoli/litro) di acido valproico. Considerando il processo di rilascio e la natura degli eccipienti della formulazione, la matrice inerte non viene assorbita nel tratto intestinale; viene eliminata con le feci dopo che il principio attivo viene rilasciato. Trattamento dell'epilessia: inizio del trattamento con Sodio Valproato Aurobindo (usoorale): in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, laposologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa.In pazienti gia' in trattamento con altri farmaci antiepilettici, Sodio Valproato Aurobindo deve essere aumentato gradualmente fino a raggiungere la posologia ottimale in circa 2 settimane, e gli altri trattamenti devono essere progressivamente ridotti fino alla loro completa interruzione. Quando il paziente necessita dell'associazione con altri anticonvulsivanti, questi devono essere ridotti lentamente (vedere paragrafo 4.5). La posologia giornaliera iniziale e' di 10-15 mg/kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale (vedere paragrafo 4.2 "Inizio del trattamento con Sodio Valproato Aurobindo (uso orale)"). Questa e' generalmente compresa tra20 e 30 mg/kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quandosono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/kg (vedere paragrafo 4.4). Negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/kg al giorno. Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici siano modificati, tali modifiche non sono considerate significanti; la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Popolazione pediatrica: nei bambini, la posologia usuale e' di circa 30 mg/kg al giorno. Nel trattamento dell'epilessia: tra tutte le forme farmaceutiche orali disponibili, quelle piu'appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono lo sciroppo, la soluzione orale e il granulato. Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici siano modificati, tali modifiche non sono considerate significanti; la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Trattamento degli episodi maniacali correlati al disturbo bipolare: adulti: il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato individualmente dal medico. La dose giornaliera iniziale raccomandata e' di 750 mg. Inoltre, negli sudi clinici, una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha mostrato anch'essa un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate uno o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il piu' rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica piu' bassa con cui si ottiene l'effetto clinico desiderato. La dosegiornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente. La dose giornaliera media solitamente varia tra 1.000 e 2.000 mg di valproato. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeodevono essere attentamente monitorati. La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace. Bambini e adolescenti: la sicurezza e l'efficacia di Sodio Valproato Aurobindo nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di eta' inferiore ai 18 anni. Bambinee donne in eta' fertile: il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in eta' fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione dellegravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6). Modo di somministrazione: uso orale.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

AVVERTENZE

Grave danno epatico: Condizioni di insorgenza: molto raramente sono stati riportati casi di danno epatico, inclusa insufficienza epatica che talvolta si e' rivelata fatale. I pazienti piu' a rischio, soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e/o malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei 3 anni, l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'eta'. Nella maggior parte dei casi, il danno epatico si e' verificato durante i primi 6 mesi di terapia. Sintomatologia: la diagnosi precoce si basa, prima di tutto, sui sintomi clinici. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4), devono essere prese in considerazione le seguenti manifestazioni, che possono precedere l'ittero: daun lato, sintomi non specifici e generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale; dall'altro, la ricomparsa degli attacchi epilettici. I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopracitati. Le investigazioni,incluso l'esame clinico e la valutazione biologica della funzionalita' epatica, devono essere intraprese immediatamente. Rilevazione: la funzionalita' epatica deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le piu' rilevanti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di un tempo di protrombina particolarmente basso, soprattutto se associato ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno edei fattori della coagulazione, aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi), richiede l'interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiche' metabolizzati per la stessa via. Pancreatite: sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi, che possono avere esito fatale. I bambini piu' piccoli sono particolarmente a rischio; questo rischio diminuisce con l'aumentare dell'eta'. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici e terapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, sodio valproato va sospeso. Ideazione e comportamento suicidario: Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato un modesto aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non e'noto e i dati disponibili non escludonola possibilita' di un aumentato rischio con sodio valproato/acido valproico. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidario, ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e gli operatori sanitari che li assistono) devono essere avvisati di informare subito il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidario. Carbapenemi: l'uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi non e' consigliato (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con patologia mitocondriale nota o sospetta: Valproato puo' scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato. Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformita' con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere paragrafo 4.3). Peggioramento delle convulsioni: come con altri farmaci antiepilettici, assumendovalproato alcuni pazienti, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, reversibile, nella frequenza e nella gravita' delle convulsioni (compreso lo stato epilettico) o manifestare l'insorgenza di nuovi tipi di convulsioni. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di aggravamento delle convulsioni, devono consultare immediatamente il proprio medico (vedere paragrafo 4.8). Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalita' epatica (vedereparagrafo 4.3), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4). Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici, si possono notare aumenti isolati e transitori delle transaminasi epatiche, in particolare all'inizio del trattamento.

INTERAZIONI

Effetti del valproato su altri farmaci. Antipsicotici, MAO-inibitori,antidepressivi e benzodiazepine: il sodio valproato puo' potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come gli antipsicotici, i MAO-inibitori, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi, si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. Litio: il sodio valproato non ha alcun effetto sui livelli sierici di litio. Fenobarbital: il sodio valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) e puo' verificarsi sedazione, soprattutto nei bambini. Siraccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di primi segni di sedazione ed eventuale controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital, ove appropriato. Primidone: Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione). Questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico, specialmente all'inizio della terapia combinata, con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina: il sodio valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina, aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoinasi deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Carbamazepina: e' stata riportata tossicita' a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina, poiche' il valproato puo' potenziare la tossicita' della carbamazepina. E' quindi raccomandato un monitoraggio clinico, soprattutto all'inizio della tearpia combinata, con un aggiustamento della posologia quando appropriato. Lamotrigina: il sodio valproato riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l'emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione puo' portare ad un aumento della tossicita' della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, e' opportuno diminuire il dosaggio dilamotrigina. Zidovudina: il valproato puo' aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con conseguente aumento della tossicita' diquest'ultima. Felbamato: l'acido valproico puo' diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. Olanzapina: l'acido valproico puo' diminuire la concentrazione plasmatica dell'olanzapina. Rufinamide: l'acido valproico puo' indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Quest' aumento e' correlato alla concentrazione dell'acido valproico. Si raccomanda attenzione, in particolare nei bambini, poiche' in questa popolazione l'effetto e' maggiore. Propofol: l'acido valproico puo' indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato. Effetti di altri farmaci sul valproato: gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata, i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici e allarisposta clinica. D'altra parte, l'associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell'acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. E'necessario un monitoraggio dei livelli plasmatici del valproato. I livelli dei metaboliti dell'acido valproico possono aumentare in caso diutilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi, segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico e, in aggiunta, ha un effetto proconvulsivante; quindi, nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. L'uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico) puo' portare ad un aumento dei livelli plasmatici di acido valproico libero. Un attentomonitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K-dipendenti. Ilivelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. Carbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem): in caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi, e' stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si e' evidenziata con una riduzione del 60-100% di talilivelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazioneconcomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Se il trattamento con questi antibiotici non puo' essere evitato, deve essere eseguito un attento monitoraggio dei livelli ematici di sodio valproato. La rifampicina puo' diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all'interruzione dell'effetto terapeutico. Quindi, in caso di co-somministrazione con rifampicina, puo' essere necessario un aggiustamento del dosaggio del valproato. Inibitori della proteasi: in caso di co-somministrazione, gli inibitori della proteasi come il lopinavir e il ritonavir diminuiscono il livello plasmatico del valproato. Colestiramina: In caso di co-somministrazione, la colestiramina puo' portare ad una diminuzione del livello plasmatico delvalproato. Altre interazioni: la somministrazione concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide e' stata associata all'insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica. Quetiapina: la somministrazione concomitante di valproato e quetiapina puo' aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia. In genere il valproato non ha un effettodi induzione enzimatica; di conseguenza, non riduce l'efficacia degliestroprogestinici nelle donne in trattamento con contraccezione ormonale.

EFFETTI INDESIDERATI

Viene utilizzata la convenzione MedDRA relativa alla frequenza: moltocomune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere stimata sulla base dei dati disponibili). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Raro: sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4); non comune: pancitopenia, leucopenia; raro: insufficienza midollare, inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi. Patologie endocrine. Non comune: sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni); raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iponatriemia, aumento di peso*. * L'aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiche' e' un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4 e 4.6). Raro: iperammoniemia* (vedere paragrafo 4.4), obesita'. * Casi di iperammoniemia isolata e moderata, senza alterazione dei test di funzionalita' epatica, non devono essere causa di interruzione del trattamento. E' stata inoltre segnalata iperammoniemia associata asintomi neurologici. In tali casi, ulteriori indagini dovrebbero essere prese in considerazione. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressitivita'*, agitazione*, disturbi dell'attenzione*; raro: comportamento anomalo*, iperattivita' psicomotoria*,disturbi nell'apprendimento*. * Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nella popolazione pediatrica. Patologie delsistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: disturbi extrapiramidali, stupore, sonnolenza, convulsioni*, compromissione della memoria, mal di testa, nistagmo, capogiri dopo iniezione endovenosa (possono presentarsi capogiri entro pochi minuti dall'iniezione, che generalmentesi risolvono spontaneamente entro pochi minuti); non comune: coma*, encefalopatia*, letargia* (vedere piu' avanti), parkinsonismo reversibile, atassia, parestesia; non comune: peggioramento delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4); raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, diplopia; non nota: sedazione. * Stupore e letargia, che qualche volta hanno portato a coma transitorio/encefalopatia, riportati con il trattamento con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosidi valproato. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: perdita dell'udito. Patologie vascolari. Comune: emorragia (vedere paragrafi4.4 e 4.6); non comune: vasculite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea*; comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), dolore allo stomaco, dolore alla parte superiore dell'addome, diarrea che si verifica frequentemente all'inizio del trattamento, ma generalmente scompare dopo qualche giorno dopo l'interruzione del trattamento. * Osservata anche entro pochi minuti dall'iniezione endovenosa, ma generalmente risolta spontaneamente entro pochi minuti. Non comune: pancreatite, talvolta fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari. Comune: disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: ipersensibilita', alopecia transitoria e/o dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale; non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazione dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anormale dei capelli); raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnsono, eritema multiforme, sindrome da eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: diminuzione della densita' minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con sodio valproato. Il meccanismo con cui il sodio valproato influenza il metabolismo delle ossa non e' noto; raro: lupus eritematoso sistemico (vedere paragrafo 4.4), rabdomiolisi (vedere paragrafo4.4). Patologie renali e urinarie. Raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Falconi reversibile, sebbene il meccanismo d'azione non sia ancora chiaro; non comune: insufficienza renale. Patologiedell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: dismenorrea; noncomune: amenorrea; raro: infertilita' maschile, ovaio policistico. Patologie congenite, familiari e genetiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: ipotermia, edema periferico non grave. Esami diagnostici. Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), test della coagulazione anormali (come prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato) (vedere paragrafi 4.4 e 4.6), carenza di biotina/biotinidasi. Poiche' il valproato e' escreto principalmente per via renale come corpi chetonici, il test dell'escrezione dei corpi chetonici puo' dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un'alternativa adeguata per trattare l'epilessia. Il valproato e' controindicato nelle donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedereparagrafi 4.3 e 4.4). Teratogenicita' ed effetti sullo sviluppo: sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati ad esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato e' associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia. Malformazioni congenite: i dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenenite (ICal 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio e'pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. Disturbi dello sviluppo: i dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in utero puo'avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Gli studi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che finoal 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacita' intellettive, scarse capacita' di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in eta' scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti adaltri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilita' di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattivita' (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD). Se una donna pianifica una gravidanza: per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato primadel concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevereun'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in mododa garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l'indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare; il trattamento con valproato deve essere interrottoe, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima delconcepimento e prima e di interrompere la contraccezione. Donne in gravidanza: il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi siaun trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un'attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l'epilessia, si raccomanda di: utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato puo'essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2).