TENOFOVIR DISOP AU 30CPR 245MG Produttore: AUROBINDO PHARMA ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

TENOFOVIR DISOPROXIL AUROBINDO 245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirali per uso sistemico; nucleosidi e nucleotidi inibitori dellatranscrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato). Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 111,87 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Amido pregelatinizzato (amido di mais) Magnesio stearato Film di rivestimento Ipromellosa 2910 Lattosio monoidrato Biossido di titanio (E171) Triacetina FD&C Blu 2 Indigotina laccad'alluminio (3-5%) EHD (E132) FD&C Blu 2 Indigotina lacca d'alluminio(3-5%) SEN (E132)

INDICAZIONI

Infezione da HIV-1: Tenofovir disoproxil Aurobindo 245 mg compresse rivestite con film e' indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di pazienti adulti infetti da HIV-1.Negli adulti, la dimostrazione dei benefici di tenofovir disoproxil nell'infezione da HIV-1 e' fondata sui risultati di uno studio in pazienti naive al trattamento, che ha incluso pazienti con un'alta carica virale (> 100.000 copie/ml) e studi in cui tenofovir disoproxil e' stato aggiunto alla terapia di base ottimizzata (principalmente triplice terapia) in pazienti precedentemente trattati con medicinali antiretrovirali che avevano dimostrato insufficiente risposta virologica precoce(< 10.000 copie/ml; la maggior parte dei pazienti aveva < 5.000 copie/ml). Tenofovir disoproxil Aurobindo 245 mg compresse rivestite con film e' anche indicato in adolescenti di eta' compresa tra 12 e < 18 anni, infetti da HIV-1, resistenti agli NRTI o nei quali i medicinali di prima linea esercitino effetti tossici. La scelta di utilizzare Tenofovir disoproxil Aurobindo per trattare pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse. Infezione da epatite B. Tenofovir disoproxil Aurobindo 245 mg compresse rivestite con film e' indicato per il trattamento dell'epatite B cronica in adulti con: malattia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica d'infiammazione attiva e/o di fibrosi (vedere paragrafo 5.1); evidenza di virus dell'epatite B resistente alla lamivudina (vedere paragrafi 4.8 e5.1); malattia epatica scompensata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).Tenofovir disoproxil Aurobindo 245 mg compresse rivestite con film e'indicato per il trattamento dell'epatite B cronica in adolescenti di eta' compresa tra 12 e < 18 anni con: malattia epatica compensata ed evidenza di malattia immunitaria attiva, ovvero replicazione virale attiva, livelli sierici persistentemente elevati di ALT ed evidenza istologica d'infiammazione attiva e/o di fibrosi (vedere paragrafi 4.4, 4.8e 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV e/o nel trattamento dell'epatite B cronica.Posologia. Adulti: la dose raccomandata di Tenofovir disoproxil Aurobindo per il trattamento dell'infezione da HIV o per il trattamento dell'epatite B cronica e' di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo. Epatite B cronica: la durata ottimale del trattamento non e' nota. L'interruzione del trattamento puo' essere presa in considerazione nei seguenti casi: nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg eHBV DNA con rilevazione anti-HBe) o fino a sieroconversione HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livelli siericidelle ALT e dell'HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo l'interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche tardive. Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarita' l'appropriatezza per il paziente della terapia selezionata. Per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e dell'epatite B cronica negli adulti per i quali una forma farmaceutica solida non e' appropriata, si deve verificare la disponibilita' di altre formulazioni adatte. Popolazione pediatrica. HIV-1: negli adolescenti di eta' compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo >= 35 kg, la dose raccomandata di Tenofovir disoproxil Aurobindo e' di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Tenofovir disoproxil e' disponibile anche sotto forma di granulato per i pazienti pediatrici infetti da HIV-1, di eta' compresa tra 2 e < 12 anni e sotto forma di compresse a dosaggio ridotto per i pazienti pediatrici infetti da HIV-1, di eta' compresa tra 6 e < 12 anni (vedere paragrafo 5.1). Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Tenofovir disoproxil 33 mg/g granulato e tenofovir disoproxil 123 mg, 163 mg e 204 mg compresse rivestite con film. La sicurezza e l'efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini infetti da HIV-1 sotto i 2 anni di eta' non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Epatite B cronica: negli adolescenti di eta' compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo >= 35 kg, la dose raccomandata di Tenofovir disoproxil Aurobindo e' di245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale conil cibo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Attualmente la durata ottimale del trattamento non e' nota. La sicurezza e l'efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini con epatite B cronica di eta' compresa tra 2 e <12 anni o peso corporeo < 35 kg non sono state stabilite. Non ci sonodati disponibili. Tenofovir disoproxil e' disponibile anche sotto forma di granulato da 33 mg/g per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e dell'epatite B cronica negli adolescenti di eta' compresa tra 12 e <18 anni per i quali una forma farmaceutica solida non e' appropriata,si deve verificare la disponibilita' di altre formulazioni adatte. Dose dimenticata: se il paziente dimentica una dose di Tenofovir disoproxil Aurobindo entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Tenofovir disoproxil Aurobindo al piu' presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Tenofovir disoproxil Aurobindo per piu' di 12 ore ed e' quasi il momento della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione di Tenofovir disoproxilAurobindo, deve assumere un'altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l'assunzione di Tenofovir disoproxil Aurobindo, non e' necessario che assuma un'altra dose. Popolazioni speciali Anziani Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di eta' superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale: Tenofovir e' eliminato per escrezione renale e l'esposizione a tenofovir aumenta in pazienti con disfunzioni renali. Adulti: i dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti adulti con compromissione renale moderata e grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati e i dati di sicurezza a lungo termine non sono stati valutati nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min). Pertanto, nei pazienti adulti con problemi renali tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. La somministrazione di tenofovir disoproxil 33 mg/g granulato per fornire una dose giornaliera ridotta di tenofovir disoproxil e' raccomandata nei pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, compresi i pazienti in emodialisi. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil 33 mg/g granulato. Compromissione renale lieve (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min): dati limitati distudi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di 245 mg di tenofovir disoproxil nei pazienti con lieve compromissione renale. Compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min): per i pazienti incapaci di assumere la formulazione in granulato di tenofovir disoproxil possono essere adottati intervalli prolungati tra le somministrazioni delle compresse rivestitecon film da 245 mg. La somministrazione di 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 48 ore puo' essere effettuata sulla base dei modelli elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola in soggetti HIV negativi e in soggetti non infetti da HBV con diversi livelli di compromissionerenale, incluse patologie renali all'ultimo stadio che richiedono emodialisi, ma tale somministrazione non e' stata confermata da studi clinici. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere strettamente monitorate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi: per i pazienti incapaci diassumere la formulazione in granulato di tenofovir disoproxil, per i quali non siano disponibili trattamenti alternativi, possono essere adottati intervalli prolungati tra le somministrazioni delle compresse rivestite con film da 245 mg, come segue. Grave compromissione renale: 245 mg di tenofovir disoproxil possono essere somministrati ogni 72-96ore (una dose 2 volte alla settimana).

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C.

AVVERTENZE

In generale: il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV prima d'iniziare la terapia con tenofovir disoproxil (vedere sotto il paragrafo Co-infezione da HIV-1 ed epatite B). HIV-1: sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non puo' essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Epatite B cronica: i pazienti devonoessere avvisati che non e' stato dimostrato che tenofovir disoproxil prevenga il rischio della trasmissione di HBV a terzi tramite contattosessuale o la contaminazione con il sangue. E' necessario continuare a prendere opportune precauzioni. Co-somministrazione con altri medicinali. Tenofovir disoproxil Aurobindo non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. Tenofovir disoproxil Aurobindo non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi: quando tenofovir disoproxil e' stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, cosi' come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento giornaliero, si sono osservate un'alta percentuale di fallimenti virologici e l'insorgenza precoce di resistenze. Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adulta Effetti a livello renale: Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Conl'impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi d'insufficienza renale, compromissione renale, creatininaelevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzione renale: si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima d'iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, mentre la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale e' necessario un controllo piu' frequente della funzione renale. Gestione della funzione renale: nel caso di concentrazionidi fosfato sierico confermate < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min in qualsiasi paziente adulto che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Va considerata anche la possibilita' d'interrompere la terapia con tenofovir disoproxil nei pazienti adulti che presentano clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/mino una diminuzione del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Co-somministrazione e rischio di tossicita' a livello renale: l'uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente e' in trattamento oha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). Nel caso in cui l'uso concomitante ditenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato,la funzione renale deve essere controllata settimanalmente. Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se tenofovir disoproxil viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale. In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir o cobicistat e' stato segnalato un rischio piu' elevato di compromissione renale. In questi pazienti e' richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovirdisoproxil con un inibitore della proteasi potenziato deve essere valutata con attenzione. La valutazione clinica di tenofovir disoproxil non e' stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto di proteine attraversoil trasportatore di anioni organici umani 1 e 3 (human organic anion transporter - hOAT) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle conosciute proprieta' nefrotossiche). Questi trasportatori renali diproteine possono essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell'eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale, incluso i trasportatori delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4, puo' essere modificata nel caso siano somministratiin associazione. Salvo nei casi in cui sia strettamente necessario, l'uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti attraverso la stessa via renale, non e' raccomandato, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzione renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale: la sicurezza renale con tenofovir disoproxil e' stata solo studiata a livelli molto limitati nei pazienti adulti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi i pazienti in emodialisi: i dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti con compromissione renale sono limitati. Pertanto, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e neipazienti che necessitano di emodialisi l'impiego di tenofovir disoproxil non e' raccomandato. Se non sono disponibili trattamenti alternativi, l'intervallo tra le dosi deve essere adattato e la funzione renalestrettamente monitorata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, e' basso il potenziale d'interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediati dal CYP450. Terapie concomitanti non raccomandate. Tenofovir disoproxil Aurobindo non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. Tenofovir disoproxil Aurobindo non deve essere co- somministrato con adefovir dipivoxil. Didanosina: la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Medicinali escreti per via renale: dal momentoche tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (es. cidofovir) puo' incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati. L'uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4). Dato che tacrolimus puo' avere effetti sulla funzione renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene somministrato con tenofovir disoproxil fumarato. Altre interazioni Le interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali sonoriportate di seguito. Interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali. Anti-infettivi. Antiretrovirali. Inibitori delle proteasi. Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.): non e' raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir puo' potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.): non e' raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir puo' potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.): none' raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir puo' potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata(vedere paragrafo 4.4). Nrti. Didanosina: non e' raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil e didanosina (vedere paragrafo 4.4). L'aumento dell'esposizione sistemica alla didanosinapuo' aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg e' stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule cd4, possibilmente dovuta ad un'interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil e' stata associata ad un'alta percentuale di fallimenti virologici nell'ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell'infezione da hiv-1. Adefovir dipivoxil: tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4). Entecavir: non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato e' stato co-somministrato con entecavir. Agenti antivirali del virus dell'epatite c. Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mgq.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)^1: l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co- somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir puo' aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non e' stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e unpotenziatore farmacocinetico (ad es. Ritonavir o cobicistat). L'associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/300mg q.d.)^1: l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir puo' aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non e' stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. Ritonavir o cobicistat). L'associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.): non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir puo' potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalita' renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.): non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizionea tenofovir puo' potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalita' renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.): non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir puo' potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalita' renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.): l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil fumarato, incluse le patologie renali.

EFFETTI INDESIDERATI

Sintesi del profilo di sicurezza. HIV-1 ed epatite B: nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil sono stati segnalati eventi rari di compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (che non frequentemente comportano fratture). Il monitoraggio della funzione renale e' raccomandato nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4). HIV-1: si puo' prevedere che circa un terzo dei pazienti sara' soggetto a reazioni avverse in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil inassociazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati. Approssimativamente l'1% circa dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali. Epatite B: approssimativamente un quarto dei pazientiin trattamento con tenofovir disoproxil puo' manifestare reazioni avverse, la maggior parte delle quali di lieve entita'. Negli studi clinici con pazienti infetti da HBV, la reazione avversa a tenofovir disoproxil che si e' manifestata con maggior frequenza e' stata la nausea (5,4%). Esacerbazioni acute dell'epatite sono state riportate sia in pazienti in trattamento sia in pazienti che hanno interrotto la terapia per l'epatite B (vedere paragrafo 4.4). Riassunto delle reazioni avverse. La valutazione delle reazioni avverse per tenofovir disoproxil si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall'esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono riportate di seguito. Studi clinici in HIV-1: la valutazione delle reazioni avverse da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull'esperienza di due studi in cui 653 pazienti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione conaltri medicinali antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti adulti naive al trattamento sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina edefavirenz per 144 settimane. Studi clinici in epatite B: la valutazione delle reazioni avverse da dati di studi clinici si basa principalmente sull'esperienza di due studi comparativi controllati in doppio cieco in 641 pazienti adulti con epatite B cronica e malattia epatica compensata trattati con tenofovir disoproxil 245 mg al giorno (n = 426) oadefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane. Le reazioni avverse osservate durante il trattamento prolungato di 384 settimane sono state coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil. Dopo un declino iniziale di circa -4,9 ml/min (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) o -3,9 ml/min/1,73 m^2 (utilizzando l'equazione di modifica della dieta nelle patologie renali [modification ofdiet in renal disease, MDRD]) dopo le prime 4 settimane di trattamento, la velocita' di declino annuale post basale della funzione renale segnalata nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato era pari a -1,41 ml/min per anno (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) e a -0,74 ml/min/1,73 m^2 per anno (utilizzando l'equazione MDRD). Pazienti con malattia epatica scompensata: il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil nei pazienti con malattia epatica scompensata e' stato valutato in uno studio controllato in doppio cieco (GS-US-174-0108) in cui i pazienti adulti sono stati trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 45) o emtricitabina piu' tenofovir disoproxil (n = 45) o entecavir (n = 22). Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso; nel 9% dei pazienti si e' verificato un incremento confermato della creatinina sierica >= 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl nelle 48 settimane; non vi sono state differenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento in associazione con tenofovir e il braccio entecavir. Dopo 168 settimane, si e' verificato un fallimento terapeutico per motivi di tollerabilita' nel 16% (7/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 4% (2/45) del gruppo emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e il 14% (3/22) delgruppo entecavir. Il 13% (6/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 13% (6/45) del gruppo emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e il 9% (2/22) del gruppo entecavir ha presentato un incremento confermato di creatinina sierica >= 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl. Alla settimana 168, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, la percentuale di decesso e' stata del13% (6/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, dell'11% (5/45) nel gruppo emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e del 14% (3/22) nel gruppo entecavir. La percentuale di carcinoma epatocellulare e' stata del 18%(8/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, del 7% (3/45) nel gruppo emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e del 9% (2/22) nel gruppo entecavir. I soggetti con un punteggio CPT alto al basale sono risultati essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con epatite B cronica resistente alla lamivudina: in uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil (n = 139) per 240 settimane, non sono state identificate reazioni avverse nuove a tenofovir disoproxil. Le reazioni avverse che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Le frequenzesono definite come molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10),non comune (>= 1/1.000, < 1/100) o raro (>= 1/10.000, < 1/1.000). Elenco di sintesi delle reazioni avverse associate a tenofovir disoproxilsulla base degli studi clinici e dell'esperienza post-marketing. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipofosfatemia^1; non comune: ipocaliemia^1; raro: acidosi lattica. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiri; comune: cefalea. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, nausea; comune: dolore addominale, distensione addominale, flatulenza; non comune: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: aumento delle transaminasi; raro: steatosi epatica, epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash; raro: angioedema.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicita' fetale/neonatale associate a tenofovir disoproxil. Gli studisugli animali non mostrano una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di tenofovir disoproxil durante la gravidanza puo' essere considerato, se necessario. In letteratura, e' stato dimostrato che l'esposizione a tenofovir disoproxil nel terzo trimestre di gravidanza riduce il rischio di trasmissione di HBV dalla madre al figlio se alle madri viene somministrato tenofovir disoproxil, in aggiunta all'immunoglobulina contro l'epatite B e al vaccino anti-epatite B ai neonati. In tre studi clinici controllati, a 327 donne in gravidanza con infezione da HBV cronica e' stato somministrato tenofovir disoproxil (245mg) una volta al giorno dalla settimana gestazionale 28-32 fino a 1-2mesi dopo il parto; le donne e i neonati sono stati seguiti fino a 12mesi dopo il parto. Non sono emersi segnali di rischi per la sicurezza da questi dati. Allattamento: e' stato dimostrato che tenofovir e' escreto nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relativeagli effetti di tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto tenofovir disoproxil non deve essere usato durante l'allattamento. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV e da HBV non allattinoi propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV e HBV al neonato. Fertilita': i dati clinici relativi all'effetto di tenofovir disoproxil sulla fertilita' sono limitati. Gli studi sugli animali nonindicano effetti dannosi di tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilita'.