TOBRAMICINA SUN NEB112F300MG/5 Produttore: SUN PHARMA ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

TOBRAMICINA SUN 300 MG/5 ML SOLUZIONE PER NEBULIZZATORE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antibatterici aminoglicosidici.

PRINCIPI ATTIVI

Una fiala da 5 ml contiene tobramicina 300 mg come singola dose. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili, acido solforico (E513) (per la regolazione del pH), idrossido di sodio (E524) (per la regolazione del pH), azoto (E941).

INDICAZIONI

Trattamento a lungo termine dell'infezione polmonare cronica dovuta aPseudomonas aeruginosa nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC)a partire dai 6 anni di eta'. Deve essere tenuta in considerazione la linea guida ufficiale sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

La somministrazione di tobramicina e' controindicata in tutti i pazienti con ipersensibilita' nota nei confronti di qualsiasi aminoglicoside o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Tobramicina SUN e' destinato all'uso tramite inalazione e non all'usoparenterale. Posologia: la dose raccomandata per adulti e bambini e' pari ad una fiala due volte al giorno per un periodo di 28 giorni. L'intervallo tra le due dosi deve essere il piu' vicino possibile alle 12ore e non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia, i pazientidevono interrompere la terapia con tobramicina per i 28 giorni successivi. Si deve rispettare un ciclo di 28 giorni di terapia, seguito da 28 giorni di interruzione del trattamento. Il dosaggio non e' stabilito in base al peso. E' previsto che tutti i pazienti ricevano una fialadi Tobramicina SUN (300 mg di tobramicina) due volte al giorno. Studiclinici controllati, condotti per un periodo di 6 mesi usando il seguente regime di dosaggio di tobramicina, hanno dimostrato che il miglioramento della funzione polmonare si e' mantenuto al di sopra del valore iniziale anche nel corso dei periodi di interruzione di 28 giorni. Regime di dosaggio di tobramicina negli studi clinici controllati. Ciclo 1. 28 giorni: tobramicina 300 mg due volte al giorno più trattamentostandard; 28 giorni: trattamento standard. Ciclo 2. 28 giorni: tobramicina 300 mg due volte al giorno più trattamento standard; 28 giorni: trattamento standard. Ciclo 3. 28 giorni: tobramicina 300 mg due volteal giorno più trattamento standard; 28 giorni: trattamento standard. La sicurezza e l'efficacia nel trattamento a lungo termine dell'infezione polmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa sono state valutate instudi clinici sia controllati sia in aperto fino a 96 settimane (12 cicli di terapia), ma non sono state studiate in pazienti di eta' inferiore ai 6 anni, in pazienti con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV 1) <25% o >75% del previsto, oppure in pazienti infettati dacolonie di Burkholderia cepacia. La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Il trattamento con tobramicina deve essere continuato su base ciclica fino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga benefici dall'inclusione di tobramicina nel regime di trattamento. Nel caso in cui si presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deve considerare l'opportunita' di intervenire con una terapia anti-pseudomonas aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultati microbiologici, indicanti resistenza al farmaco in vitro , non precludono necessariamente un beneficio clinico per il paziente. Popolazioni speciali. Pazienti anziani: ci sono dati insufficienti in questa popolazione persostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento del dosaggio. Danno renale: non ci sono dati in questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento del dosaggio di tobramicina. Si prega di fare riferimento anche alle informazioni sulla nefrotossicita' nel paragrafo 4.4 ed alle informazioni sull'escrezione nel paragrafo 5.2. Compromissione epatica: non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Dal momento che la tobramicina non e' metabolizzata, non e' prevista una compromissione epatica dopo esposizione alla tobramicina. Dopo trapianto di organi:non esistono dati adeguati per l'uso di tobramicina in pazienti dopo trapianto di organi. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia della tobramicina nei bambini di eta' inferiore ai 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1 ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione: il contenuto di una fiala deve essere versato nel nebulizzatore e somministrato tramite un'inalazione della durata di circa 15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabile manuale PARI LC PLUS con un compressore adeguato (velocita' di somministrazione del farmaco 7,2 mg/min, somministrazione di farmaco totale 115 mg, diametro aerodinamico mediano in massa 4,3; distribuzione della dimensione delle goccioline: D 10 1.7 mcm, D 50 4.7 mcm, D 90 11.4 mcm; dose di particelle fini 48,8 mg/fiala, deviazione standard geometrica 2,2). Si considerano adeguati i compressori che, unavolta attaccati ad un nebulizzatore PARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o una contropressione di 110-217 kPa. Per l'utilizzo e la manutenzione del nebulizzatore e del compressore devono essere seguite le istruzioni del produttore. La tobramicina viene inalata mentre il paziente e' seduto o in piedi e respira normalmente attraverso il boccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso puo' aiutare il paziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare il proprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L'uso di broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessita' clinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie, si raccomanda che vengano assunte nel seguente ordine: broncodilatatore, fisioterapia respiratoria, altri medicinali inalati ed infine tobramicina. Massima dose giornaliera tollerata: la dose massima giornaliera tollerata di tobramicina non e' stata stabilita.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero a 2 - 8 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Una volta tolti dal frigorifero, o se un frigorifero non e' disponibile, i sacchetti contenenti Tobramicina SUN (intatti o aperti) possono essere conservati fino a 25 gradi C. per un periodo massimo di 28 giorni.

AVVERTENZE

Avvertenze generali: per informazioni relative su gravidanza e allattamento vedere il paragrafo 4.6. La tobramicina deve essere usata con cautela nei pazienti con accertata o sospetta disfunzione renale, uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto. Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina: la concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata in pazienti con disfunzione uditiva o renale nota o sospetta. Se in un paziente in trattamento con Tobramicina SUN si manifestasse oto o nefrotossicita', la terapia con tobramicina deve essere interrotta finche' la concentrazione sierica non scende al di sotto di 2 mcg/ml. Le concentrazioni sieriche di tobramicina devono essere monitorate in pazienti in trattamento concomitante con una terapia di aminoglicosidi per via parenterale (o altri medicinali che possono influenzare l'escrezione renale). Questi pazienti devono essere monitorati in modo clinicamente appropriato. La concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata attraverso il prelievo di sangue da vena e non dalla raccolta di sangue mediante puntura di un dito. La contaminazione della cute delle dita con tobramicina puo' portare a misurazioni erroneamente aumentate dei livelli sierici del medicinale. Questa contaminazione non puo' essere completamente evitata lavando le mani prima del test. Broncospasmo: il broncospasmo puo' insorgere con l'inalazione di medicinali ed e' stato segnalato con tobramicina nebulizzata. La prima dose di tobramicina deve essere somministrata sotto controllo medico, usando un broncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa gia' parte del trattamento in atto per il paziente. Il FEV 1 deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi e' evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un pazienteche non riceve un broncodilatatore, il test deve essere ripetuto in un'altra occasione usando un broncodilatatore. L'insorgenza di broncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore puo' indicare unareazione allergica. Se si sospetta una reazione allergica la tobramicina deve essere sospesa. Il broncospasmo va trattato nel modo clinicamente appropriato. Disturbi neuromuscolari: la tobramicina deve essere usata con grande cautela nei pazienti con disturbi neuromuscolari notio sospetti quali parkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusa la miastenia gravis, poiche' gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curaro-simile sulla funzione neuromuscolare. Nefrotossicita': nonostante la nefrotossicita' sia stata associata alla terapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c'e' stata evidenza di nefrotossicita' negli studi clinici con tobramicina. Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con nota o sospetta disfunzione renale e devono essere controllate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienticon grave danno renale, creatinina serica >2 mg/dl (176,8 mcmol/l), non sono stati inclusi negli studi clinici. L'attuale pratica clinica suggerisce che la funzionalita' renale di base debba essere valutata. Ilivelli di urea e creatinina vanno rivalutati ogni 6 cicli completi di terapia con tobramicina (180 giorni di terapia con aminoglicoside nebulizzato). Vedere anche sopra "Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina". Ototossicita': con l'uso di aminoglicosidi per via parenterale e' stata segnalata ototossicita' che si e' manifestata sia come tossicita' uditiva, che come tossicita' vestibolare. La tossicita' vestibolare si puo' manifestare tramite vertigini, atassia o capogiri. Nel corso della terapia con tobramicina, nell'ambito di studi clinici controllati, non si e' verificata ototossicita', misurata in base alla comparsa di perdita di udito o tramite valutazioni audiometriche. Negli studi in aperto e nelle esperienze successive alla commercializzazione, alcuni pazienti con una storia di uso prolungato precedenteo concomitante di aminoglicosidi somministrati per via endovenosa, hanno manifestato perdita di udito. I pazienti con perdita di udito hanno segnalato di frequente tinnito. Il medico deve considerare la possibilita' che gli aminoglicosidi causino tossicita' vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzione uditiva nel corso della terapia con tobramicina. Nei pazienti con un rischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia con aminoglicosidi per via sistemica prolungata, puo' essere necessario considerare l'opportunita' di accertamenti audiologici prima dell'inizio della terapia con tobramicina. La comparsa di tinnito impone cautela, poiche' si tratta di un sintomo di ototossicita'. Si deve esercitare cautela quando la tobramicina e' prescritta a pazienti con disfunzione uditiva o vestibolare nota o sospetta. I medici devono considerare una valutazione audiologica per i pazienti che mostrano una qualsiasi evidenza di disfunzione uditiva o che sono a rischio aumentato di disfunzione uditiva. Se il paziente riferisce tinnito o perdita di udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, il medico deve considerare l'opportunita' di predisporre accertamenti audiologici. Vedere anche sopra "Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina". I pazienti con mutazioni del DNA mitocondriale, in particolare con la sostituzione A con G al nucleotide 1555 nel gene 12S rRNA, possono essere a maggiore rischio di ototossicita', anche se i livelli sierici di aminoglicosidi del paziente rientravano nell'intervallo raccomandato. In caso di anamnesi familiare di sordita' indotta da aminoglicosidi o mutazioni note del DNA mitocondrialenel gene 12S del rRNA, potrebbe essere necessario considerare trattamenti alternativi diversi dagli aminoglicosidi. Emottisi: l'inalazione di soluzioni nebulizzate puo' indurre il riflesso della tosse. L'uso di tobramicina nei pazienti affetti da emottisi grave in atto e' consentito solamente se i benefici connessi al trattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulteriore emorragia. Resistenza microbica: negli studi clinici, alcuni pazienti sotto terapia con tobramicinahanno mostrato un aumento delle Concentrazioni Minime Inibenti di aminoglicosidi per isolati di P. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti in trattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati di P. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa (vedere paragrafo 5.1)

INTERAZIONI

Non sono stati condotti studi di interazione con tobramicina. Nell'ambito degli studi clinici, i pazienti che hanno assunto tobramicina contemporaneamente a dornase alfa, beta agonisti, corticosteroidi inalatori ed altri antibiotici anti-pseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato un profilo di eventi avversi simile a quello del gruppo di controllo. L'uso concomitante e/o sequenziale di tobramicina con altri medicinali potenzialmente neurotossici, nefrotossici o ototossici deve essere evitato. Alcuni diuretici possono aumentare la tossicita' degli aminoglicosidi alterando le concentrazioni dell'antibiotico nel siero enei tessuti. La tobramicina non deve essere somministrata contemporaneamente ad acido etacrinico, furosemide, urea o mannitolo per via endovenosa. Altri medicinali che sono stati segnalati per aumentare la potenziale tossicita' degli aminoglicosidi somministrati per via parenterale includono: amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixine (rischio di aumentata nefrotossicita'); composti del platino(rischio di aumentata nefrotossicita' e ototossicita'); anticolinesterasi, tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: sono stati condotti con tobramicina due studi clinici randomizzati a gruppi paralleli, dalla durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllati verso placebo in 520 pazienti con fibrosi cistica di eta' variabile da 6 a 63 anni. Gli eventi avversi piu' comunemente segnalati (>=10%) negli studi controllati versoplacebo con tobramicina sono stati tosse, faringite, tosse produttiva, astenia, rinite, dispnea, piressia, malattia polmonare, cefalea, dolore al torace, alterato colore dell'espettorato, emottisi, anoressia, ridotto test di funzionalita' polmonare, asma, vomito, dolore addominale, disfonia, nausea e perdita di peso. La maggioranza degli eventi e'stata segnalata con frequenze simili o maggiori nei pazienti in trattamento con placebo. Disfonia e tinnito sono stati gli unici effetti indesiderati segnalati con maggior frequenza nei pazienti trattati con tobramicina, rispettivamente 12,8% nel gruppo trattato con tobramicina rispetto al 6,5% nel gruppo placebo e 3,1% nel gruppo trattato con tobramicina rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Questi episodi di tinnito sono stati transitori e si sono risolti senza l'interruzione della terapia con tobramicina e non sono stati associati ad una perdita permanente di udito controllata tramite audiogramma. Il rischio di tinnito non e' aumentato con cicli ripetuti di esposizione a tobramicina (vedere paragrafo 4.4 Ototossicita'). Riassunto tabulato delle reazioni avverse: negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane e nelle loro fasi di estensione in aperto in trattamento con farmaco attivo, un totale di 313, 264 e 120 pazienti hanno completato il trattamento con tobramicina per 48, 72 e 96 settimane rispettivamente. Diseguito si fornisce l'incidenza di reazioni avverse al farmaco emergenti dal trattamento, secondo i seguenti criteri: quelle segnalate con un'incidenza >= 2% per pazienti in trattamento con tobramicina, che siverificavano con una frequenza maggiore nel braccio di trattamento tobramicina e valutate come correlate al medicinale in >=1% dei pazienti. Le reazioni avverse da studi clinici sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA. All'interno di ciascuna classedi sistemi ed organi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, partendo dalle piu' frequenti. All'interno di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Inoltre, per ogni reazione avversa, viene fornita anche la categoria di frequenza corrispondente, in base alla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1000) molto raro (<1/10.000), incluse segnalazioni isolate. Reazioni avverse in studiclinici. Infezioni ed infestazioni. Comune: laringite. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: tinnito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: malattia polmonare, rinite, disfonia, alterazione del colore dell'espettorato. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: malessere. Esami diagnostici. Molto comune: test di funzionalità polmonare diminuito. Poiche' la durata di esposizione alla tobramicina e' aumentata nel corso dei due studi di estensione in aperto, l'incidenza di tosse produttiva e la riduzione della funzionalita' polmonare sono sembrate aumentate; tuttavia l'incidenza di disfonia e' sembrata diminuita. Complessivamente l'incidenza di eventi avversi correlati alla seguente classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e' diminuita con l'aumentare dell'esposizione alla tobramicina: patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche, patologie gastrointestinali e patologie sistemiche e disturbi correlati alla sede di somministrazione. Reazioni avverse da segnalazioni spontanee. Reazioni avverse segnalate spontaneamente, presentate di seguito, sono segnalate su base volontaria e non e' sempre possibile stabilire in modo affidabile la frequenzao la relazione causale con l'esposizione al farmaco. Patologie del sistema nervoso: afonia, disgeusia. Patologie dell'orecchio e del labirinto: perdita dell'udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmo, dolore orofaringeo, aumento dell'espettorato, dolore toracico. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: ipersensibilita', prurito, orticaria, eruzione cutanea. Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione: riduzione dell'appetito. Negli studi clinici in aperto e nelle esperienze post-marketingalcuni pazienti con anamnesi di utilizzo prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi per via endovenosa hanno manifestato la perdita dell'udito (vedere paragrafo 4.4). Gli aminoglicosidi per via parenterale sono stati associati con ipersensibilita', ototossicita' e nefrotossicita' (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, inquanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

La tobramicina non deve essere utilizzata nel corso della gravidanza e dell'allattamento, a meno che i benefici per la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato. Gravidanza: non esistono adeguati dati sull'uso di tobramicina somministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali non indicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Tuttavia, gli aminoglicosidi possono causare danni al feto (per esempio sordita' congenita) quando alte concentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida. Se la tobramicina viene usata nel corso della gravidanza, o se la paziente rimane incinta nel corso della terapia con tobramicina, e' necessario informarla del rischio potenziale peril feto. Allattamento: la tobramicina somministrata per via sistemicaviene escreta nel latte materno. Non e' noto se la somministrazione di tobramicina determini concentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire la rilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolo potenziale di ototossicita' e nefrotossicita' connesso all'assunzione della tobramicina da parte dei bambini, e' necessario decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con tobramicina. Fertilita': non sono stati osservati effetti sulla fertilita' maschile o femminile in studi su animali dopo somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 5.3).