TRIOSSIDO DI ARSENICO ACC 5F10 Produttore: ACCORD HEALTHCARE SLU

DENOMINAZIONE

TRIOSSIDO DI ARSENICO ACCORD 1 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Altri agenti antineoplastici.

PRINCIPI ATTIVI

Un mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di triossido di arsenico. Ogni fiala da 10 mL contiene 10 mg di triossido diarsenico. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

ECCIPIENTI

Sodio idrossido Acido cloridrico concentrato (per regolare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili

INDICAZIONI

Il triossido di arsenico e' indicato per l'induzione della remissionee come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da: leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (conta leucocitaria <=10 x 10^3/mcL) in combinazione con acido all- trans retinoico (ATRA); leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria (il trattamento precedente deve aver incluso un retinoide e chemioterapia) caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o dalla presenza del gene leucemia promielocitica/recettore alfa dell'acido retinoico (PML/RAR-alfa). Il tasso di risposta al triossido di arsenico di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta none' stato esaminato.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Il triossido di arsenico deve essere somministrato sotto il controllodi un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute e delle speciali procedure di monitoraggio descritte nel paragrafo 4.4. Posologia. La dose consigliata e' la stessa per adulti ed anziani. Leucemia promielocitica acuta (LPA) a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi Programma del trattamento di induzione Il triossido di arsenico deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/ die tutti i giorni, fino alla remissione completa. Se la remissione completa non si verifica entro il sessantesimo giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Programma del trattamento di consolidamento: il triossido di arsenico deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/ die 5 giorni a settimana. Il trattamento deve essere proseguito per 4 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli. Leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria Programma del trattamento di induzione: il triossido di arsenico deve essere somministrato per via endovenosa ad una dosefissa di 0,15 mg/kg/ die tutti i giorni, fino alla remissione completa (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessuna evidenza della presenza di cellule leucemiche). Se la remissione completa non si verifica entro il cinquantesimo giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Programma del trattamento di consolidamento: il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4settimane successive al completamento della terapia di induzione. Il triossido di arsenico deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/ die per 25 dosi, somministrata 5 giorni la settimana, seguita da 2 giorni di sospensione e ripetuta per 5 settimane.Differimento, modificazione e nuovo inizio della somministrazione: iltrattamento con triossido di arsenico deve essere temporaneamente interrotto prima della fine prevista della terapia ogniqualvolta si osservi una tossicita' di Grado 3 o maggiore secondo i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria e la si giudichi possibilmente correlata al trattamento con triossido di arsenico. I pazienti che presentano queste reazioni che sono considerate essere correlate a triossido di arsenico devono riprendere il trattamento solo dopo la risoluzione dell'evento tossico o il recupero delle condizioni basali dalla anomalia che ha provocato l'interruzione. In tali casi, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se l'evento tossico non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera puo' essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale. I pazienti che manifestino una tossicita' ricorrente devono essere esclusi dal trattamento. Per quanto riguarda l'ECG, le anomalie elettrolitiche e l'epatotossicita', vedere paragrafo 4.4. Popolazioni speciali. Compromissione epatica: poiche' non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi concompromissione epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con triossido di arsenico, si consiglia cautela nell'uso di triossido di arsenico nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Compromissione renale: poiche' non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell'uso di triossido di arsenico in questo tipo di pazienti. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di triossido di arsenico nei bambini di eta' fino a 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili per i bambini di eta' compresa tra 5 e 16 anni sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Per i bambini di eta' inferiore a 5 anni non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: il triossido di arsenico deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore. La durata dell'infusione puo' essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non c'e' bisogno di catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, i pazienti dovranno essere ricoverati all'inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima dellasomministrazione, vedere paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione o l'apertura vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio piu' frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi piu' frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione. Sindrome daattivazione leucocitaria (Sindrome da differenziazione LPA): l 27% dei pazienti affetti da LPA nel setting recidivato/refrattario trattati con triossido di arsenico ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome puo' rivelarsi fatale. Nei pazienti con LPA di nuova diagnosi trattati con triossido di arsenico e acido all- trans retinoico (ATRA), la sindrome da differenziazione LPA e' stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi. Al manifestarsi dei primi segni clinici (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, reperti anomali all'auscultazione toracica oanomalie radiografiche), il trattamento con triossido di arsenico deve essere temporaneamente interrotto e deve essere cominciato immediatamente il trattamento con steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentementedalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o piu', fino alla remissione dei segni e sintomi. Se clinicamente giustificato/necessario, si consiglia anche una terapia diuretica concomitante. La maggioranza dei pazienti non richiede l'interruzione permanente della terapia con il triossido di arsenico durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA. Non appena i segni e sintomi risultano attenuati, il trattamento con triossido di arsenico puo' essere ripreso a una dose pari alla meta' della dose precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicita', triossido di arsenico puo' essere ripreso al dosaggio pieno. Se i sintomi si ripresentano, triossido di arsenico deve essere ridotto al dosaggio precedente. Per prevenire lo sviluppo di una sindrome da differenziazione LPA durante il trattamento di induzione, puo' essere somministrato prednisone (0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per l'intera durata del trattamento di induzione) dal primo giorno di somministrazione di triossido di arsenico al terminedella terapia di induzione nei pazienti con LPA. Si consiglia di astenersi dall'aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vistal'assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a triossido di arsenico. L'esperienza successiva all'immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si puo' verificare in pazienti affetti da altre neoplasie. Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra. Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG): il triossido di arsenico puo' provocare un prolungamento dell'intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT puo' portare ad un'aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che puo' essere fatale.Un precedente trattamento con antracicline puo' aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta e' correlato all'entita' del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali che prolungano il tratto QT (quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici (es. terfinadina e astemizolo), alcuni chinolonici (es. sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (es. cisapride)), un'anamnesidi torsioni di punta, prolungamento preesistente dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia. Nei trial clinici, nel setting recidivato/refrattario, il 40% dei pazienti trattati con triossido di arsenico hariportato almeno un prolungamento dell'intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms. E' stato osservato un prolungamento dell'intervalloQTc tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di triossido di arsenico, che e' poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall'infusione di triossido di arsenico. Un paziente (che riceveva politerapia inclusaamfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico. Dei pazienti con LPA di nuova diagnosi, il 15,6% ha mostrato un prolungamento dell'intervallo QTc con il triossido di arsenico in combinazione con ATRA (vedere paragrafo 4.8). In un paziente di nuova diagnosi il trattamento di induzione e' stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell'intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3. giorno del trattamento di induzione. Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti: prima di iniziare la terapia con triossido di arsenico, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l'analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e della creatinina. Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i medicinali noti per prolungare l'intervallo QT devono essere interrotti. Nei pazienti con rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di torsione di punta deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico continuo. Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, e' necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali e, se disponibile, richiedere il consultodi uno specialista prima di considerare l'uso di triossido di arsenico. Durante la terapia con triossido di arsenico, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/L e quelle di magnesio sopra i 1,8 mg/dL. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell'intervallo QT >500 ms devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con triossidodi arsenico.

INTERAZIONI

Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra il triossido di arsenico ed altri medicinali terapeutici. Medicinali che causano prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ipokaliemia o ipomagnesiemia Il prolungamento dell'intervallo QT/QTc e' previsto durante il trattamento con triossido di arsenico e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. Ipazienti che assumono o che hanno assunto medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l'amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando il triossido di arsenico e' somministrato insieme ad altri medicinali che provocano il prolungamento dell'intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l'antipsicotico tioridazina, o medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Il paragrafo 4.4 contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l'intervallo QT. Medicinali che causano effetti epatotossici: possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con triossido di arsenico. Si consiglia cautela quando il triossido di arsenico viene somministrato in concomitanza con altri medicinali che causano effetti epatotossici (vedere paragrafo 4.4 e 4.8) Altri medicinali antileucemici: non siconosce l'influenza del triossido di arsenico sull'efficacia di altrimedicinali antileucemici.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: nel corso degli studi clinici controllati si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Le reazioni riferite con piu' frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT). La leucocitosi si e' verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, come determinata da esami ematologici. Le reazioni avverse gravi eranocomuni (1-10%) e non inaspettate nella popolazione recidivata/refrattaria. Le reazioni avverse gravi attribuite al triossido di arsenico includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3), prolungamento dell'intervallo QT (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varieta' di reazioni avverse gravi associati ad emorragia, infezioni, dolore,diarrea, nausea. In generale, gli effetti indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicita' rispetto al trattamento di induzione. Cio' e' dovuto probabilmente all'effetto confondente della malattiasugli eventi avversi ed ai numerosi medicinali concomitanti necessariper controllare i sintomi e la morbosita'. In uno studio di fase 3 multicentrico, di non inferiorita', che ha messo a confronto l'acido all- trans retinoico (ATRA)+chemioterapia con ATRA+triossido di arsenico nei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi (Studio APL0406; vedere anche il paragrafo 5.1), per i pazienti trattati con triossido di arsenico sono stati osservate reazioni avverse tra cuitossicita' epatica, trombocitopenia, neutropenia e prolungamento dell'intervallo QTc. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante lo studio clinico APL0406 nei pazienti di nuova diagnosi e in studi clinici e/o nell'esperienza post-marketing nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito usando la terminologia MedDRA in base alla classificazione per sistemi e organi e frequenza osservati negli studi clinici con triossido di arsenico in 52 pazienti con APL refrattaria/recidivata. Le frequenze sono definite come: (molto comune >=1/10), (comune >=1/100, <1/10), (non comune >=1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non puo' esseredefinita sulla base dei dati disponibili). Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravita' decrescente. Tutti i gradi. Infezioni ed infestazioni. Comune: herpes zoster; non nota: sepsi, polmonite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: neutropenia febbrile, leucocitosi, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia, anemia; non nota: leucopenia, linfopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperglicemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia; comune: ipernatremia, chetoacidosi, ipermagnesiemia; non nota: disidratazione, ritenzione dei liquidi.Disturbi psichiatrici. Non nota: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: parestesie, capogiri, cefalea; comune: convulsioni; non nota: encefalopatia, encefalopatia di wernicke. Patologie dell'occhio. Comune: visione confusa. Patologie cardiache. Molto comune: tachicardia, versamento pericardico, extrasistoli ventricolari; non nota: insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare. Patologie vascolari. Comune: vasculite, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: sindrome di differenziazione, dispnea; comune: ipossia, versamento pleurico, dolore pleuritico, emorragia alveolare polmonare; non nota: polmonite. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, nausea; comune: dolore addominale.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: prurito, eruzioni cutanee; comune: eritema, edema facciale. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia; comune: artralgia, dolore osseo. Patologie renali e urinarie. Comune: insufficienza renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: febbre, dolore, fatica, edema; comune: dolore toracico, brividi. Esami diagnostici. Molto comune: aumento dell'alanina aminotransferasi (alt), aumento dell'aspartato aminotransferasi (ast), prolungamento dell'intervallo qt nell'ecg; comune: iperbilirubinemia, aumento della creatininemia, incremento ponderale; non nota*: gamma-glutamiltransferasi (ggt) aumentata*. Gradi >=3.Infezioni ed infestazioni. Non nota: herpes zoster, sepsi, polmonite.Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: neutropenia febbrile,leucocitosi, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia; non nota: anemia, leucopenia, linfopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperglicemia, ipokaliemia; comune: ipomagnesiemia, ipernatremia, chetoacidosi; non nota: ipermagnesiemia, disidratazione,ritenzione dei liquidi. Disturbi psichiatrici. Non nota: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Comune: parestesie, capogiri, cefalea, convulsioni, encefalopatia, encefalopatia di wernicke. Patologie dell'occhio. Non nota: visione confusa. Patologie cardiache. Comune: tachicardia, versamento pericardico; non nota: extrasistoli ventricolari, insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare. Patologie vascolari. Comune: vasculite; non nota: ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: sindrome di differenziazione; comune: dispnea, ipossia, versamento pleurico, dolore pleuritico, emorragia alveolare polmonare; non nota: polmonite. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea; non nota: vomito, nausea; comune: dolore addominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: prurito, eruzioni cutanee; comune: eritema; non nota: edema facciale. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, artralgia, dolore osseo. Patologie renali e urinarie. Non nota: insufficienza renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: febbre, dolore; non nota: fatica, edema; comune: dolore toracico; non nota: brividi. Esami diagnostici. Comune: aumento dell'alanina aminotransferasi (alt), aumento dell'aspartato aminotransferasi (ast), prolungamento dell'intervallo qt nell'ecg, iperbilirubinemia; non nota: aumento della creatininemia, incremento ponderale, non nota*: gamma-glutamiltransferasi (ggt) aumentata*. * Nello studio CALGB C9710 sono stati riportati 2 casi di aumento della GGT di grado >=3 su 200 pazienti che assumevano triossido di arsenico in cicli di consolidamento (ciclo 1 e ciclo 2), mentre nessun caso e' stato osservato nel braccio di controllo.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Contraccezione maschile e femminile: le donne in eta' fertile e gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con triossido di arsenico. Gravidanza: il triossido di arsenico si e' dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza che assumono triossido di arsenico. Se questo medicinale e' utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente inizia una gravidanza mentre assume questo prodotto, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto. Allattamento: l'arsenico e' escreto nel latte materno. Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravida triossido di arsenico nei lattanti e nei bambini, l'allattamento deve essere interrotto prima e durante l'intero periodo di somministrazione. Fertilita': con il triossido di arsenico non sono stati condottistudi clinici o non-clinici sulla fertilita'.