TRISENOX EV 10F 10ML 1MG/ML Produttore: TEVA ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

TRISENOX CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Altri agenti antineoplastici.

PRINCIPI ATTIVI

Trisenox 1 mg/mL concentrato per soluzione per infusione: ogni mL di concentrato contiene 1 mg di triossido di arsenico; ogni fiala da 10 mL contiene 10 mg di triossido di arsenico. Trisenox 2 mg/mL concentrato per soluzione per infusione: ogni mL di concentrato contiene 2 mg ditriossido di arsenico; ogni flaconcino da 6 mL contiene 12 mg di triossido di arsenico. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

ECCIPIENTI

Idrossido di sodio, acido cloridrico (per regolare il pH), acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Trisenox e' indicato per l'induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da: leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (conta leucocitaria <=10 x 10^3/mcL) in combinazione con acido all- trans retinoico (ATRA); leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria(il trattamento precedente deve aver incluso un retinoide e chemioterapia), caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o dalla presenza del gene leucemia promielocitica/recettore alfa dell'acido retinoico (PML/RAR-alfa). Il tasso di risposta al triossido di arsenico di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non e' stato esaminato.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Trisenox deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute e delle speciali procedure di monitoraggio descritte nel paragrafo 4.4. Posologia: la dose consigliata e' la stessa per adulti ed anziani. Leucemia promielocitica acuta (LPA) a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi. Programma del trattamento di induzione: Trisenox deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa. Se la remissione completa non si verifica entro il 60. giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Programma del trattamento di consolidamento: Trisenox deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/ die 5 giorni a settimana. Il trattamento deve essere proseguito per 4 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli. Leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria. Programma del trattamento di induzione: Trisenox deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche). Se la remissione completa non si verifica entro il 50. giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Programma del trattamento di consolidamento: il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione. Trisenox deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata 5 giorni la settimana, seguita da 2 giorni di sospensione e ripetuta per 5 settimane. Differimento, modificazione e nuovo inizio della somministrazione: il trattamento con v deve essere temporaneamente interrotto prima della fine prevista della terapia ogniqualvolta si osservi una tossicita' di Grado 3 o maggiore secondo i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria e la si giudichi possibilmente correlata al trattamento con Trisenox. I pazienti che presentano queste reazioni che sono considerate essere correlate a Trisenox devono riprendere il trattamento solo dopo la risoluzione dell'evento tossico o il recupero delle condizioni basali dalla anomalia che ha provocato l'interruzione. In tali casi, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se l'evento tossico non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera puo' essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale. I pazienti che manifestino una tossicita' ricorrente devono essere esclusi dal trattamento. Per quanto riguarda l'ECG, le anomalie elettrolitiche e l'epatotossicita', vedere paragrafo 4.4. Popolazioni speciali. Compromissione epatica: poiche' nonsono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con Trisenox, si consiglia cautela nell'uso di Trisenox neipazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Compromissione renale: poiche' non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell'uso di Trisenox in questo tipo di pazienti. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Trisenox nei bambini di eta' fino a 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili per i bambini di eta' compresa tra 5 e 16 anni sono riportati nel paragrafo 5.1,ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Per i bambini di eta' inferiore a 5 anni non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Trisenox deve essere somministrato pervia endovenosa nell'arco di 1-2 ore. La durata dell'infusione puo' essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non c'e' bisogno di catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazienti sara' necessario procedere a ricovero all'inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedereparagrafo 6.3.

AVVERTENZE

I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio piu' frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi piu' frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione. Sindrome daattivazione leucocitaria (Sindrome da differenziazione LPA): il 27% dei pazienti affetti da LPA nel setting recidivato/refrattario trattaticon triossido di arsenico ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre,dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleuricoo pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome puo' rivelarsifatale. Nei pazienti con LPA di nuova diagnosi trattati con triossidodi arsenico e acido all- trans retinoico (ATRA), la sindrome da differenziazione LPA e' stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi. Al manifestarsi dei primi segni clinici (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, reperti anomali all'auscultazione toracica o anomalie radiografiche), il trattamento con Trisenox deve essere temporaneamente interrotto e deve essere cominciato immediatamente il trattamento con steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla contaleucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o piu', fino alla remissione dei segni e sintomi. Se clinicamente giustificato/necessario, si consiglia anche una terapia diuretica concomitante. La maggioranza dei pazienti non richiede l'interruzione permanente della terapia con Trisenox durante il trattamento della sindromeda differenziazione LPA. Non appena i segni e sintomi risultano attenuati, il trattamento con Trisenox puo' essere ripreso a una dose pari alla meta' della dose precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicita', Trisenoxpuo' essere ripreso al dosaggio pieno. Se i sintomi si ripresentano, Trisenox deve essere ridotto al dosaggio precedente. Per prevenire lo sviluppo di una sindrome da differenziazione LPA durante il trattamento di induzione, puo' essere somministrato prednisone (0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per l'intera durata del trattamento di induzione)dal 1. giorno di somministrazione di Trisenox al termine della terapia di induzione nei pazienti con LPA. Si consiglia di astenersi dall'aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l'assenza diesperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a Trisenox. L'esperienza successiva all'immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si puo' verificare in pazienti affetti da altre neoplasie. Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra. Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG): il triossido di arsenico puo' provocare un prolungamento dell'intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT puo' portare ad un'aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che puo' essere fatale. Un precedente trattamentocon antracicline puo' aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta e' correlato all'entita' del prolungamentoQT, alla somministrazione concomitante di medicinali che prolungano il tratto QT (quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina,amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici (es. terfinadina e astemizolo), alcuni chinolonici (es. sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (es. cisapride)), un'anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia. Nei trial clinici, nel setting recidivato/refrattario, il 40% dei pazienti trattati con Trisenox ha riportato almeno un prolungamento dell'intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms. E' stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di Trisenox, che e' poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall'infusione di Trisenox. Un paziente (che riceveva politerapia inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico. Dei pazienti con LPA di nuova diagnosi, il 15,6% ha mostrato un prolungamento dell'intervallo QTc con il triossido di arsenico in combinazione con ATRA (vedere paragrafo 4.8). In un paziente di nuova diagnosi il trattamento di induzione e' stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell'intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al terzo giorno del trattamento di induzione. Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti: prima di iniziare la terapia con Trisenox, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l'analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e della creatinina. Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i medicinali noti per prolungare l'intervallo QT devono essere interrotti. Nei pazienti con rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di torsione di punta deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico continuo. Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, e' necessario completare misure correttive e rivalutareil QTc con ECG seriali e, se disponibile, richiedere il consulto di uno specialista prima di considerare l'uso di Trisenox. Durante la terapia con Trisenox, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/L e quelle di magnesio sopra i 1,8 mg/dL. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell'intervallo QT >500 ms devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con Trisenox. Se si verifica sincope o battito cardiaco rapido o irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, e dovranno essere determinati gli elettroliti sierici e interrotta la terapia con Trisenox finche' l'intervallo QTc regredira' a meno di 460 ms, finche' non saranno corrette le anomalie elettrolitiche e finche' sincope e battito cardiaco irregolarecesseranno.

INTERAZIONI

Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra Trisenox ed altri medicinali terapeutici. Medicinali checausano prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ipokaliemia o ipomagnesiemia: il prolungamento dell'intervallo QT/QTc e' previsto durante il trattamento con triossido di arsenico e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l'amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando Trisenox e' somministrato insieme ad altri medicinali che provocano il prolungamento dell'intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi,l'antipsicotico tioridazina, o medicinali che provocano ipokaliemia oipomagnesiemia. Il paragrafo 4.4 contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l'intervallo QT. Medicinali che causano effetti epatotossici: possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con triossido di arsenico. Si consiglia cautela quando Trisenox viene somministrato in concomitanza con altri medicinali che causano effetti epatotossici (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Altri medicinali antileucemici: non si conosce l'influenza di Trisenox sull'efficacia di altri medicinali antileucemici.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: nel corso degli studi clinici controllati si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Le reazioni riferite con piu' frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT). La leucocitosi si e' verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, come determinata da esami ematologici. Le reazioni avverse gravi eranocomuni (1-10%) e non inaspettate nella popolazione recidivata/refrattaria. Le reazioni avverse gravi attribuite al triossido di arsenico includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3), prolungamento dell'intervallo QT (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varieta' di reazioni avverse gravi associati ad emorragia, infezioni, dolore,diarrea, nausea. In generale, gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, forse grazie al miglioramento del processo patologico dibase. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento emantenimento con meno tossicita' rispetto al trattamento di induzione. Cio' e' dovuto probabilmente all'effetto confondente della malattia sugli eventi avversi ed ai numerosi medicinali concomitanti necessari per controllare i sintomi e la morbosita'. In uno studio di fase 3 multicentrico, di non inferiorita', che ha messo a confronto l'acido all-trans retinoico (ATRA)+chemioterapia con ATRA+triossido di arsenico nei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi (Studio APL0406; vedere anche il paragrafo 5.1), per i pazienti trattati con triossido di arsenico sono stati osservate reazioni avverse tra cui tossicita' epatica, trombocitopenia, neutropenia e prolungamento dell'intervallo QTc. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Sindrome da differenziazione: durante il trattamento con Trisenox, 14 dei 52 pazienti partecipanti agli studi sulla LPA nel setting recidivato hanno sviluppato uno o piu' sintomi della sindrome da differenziazione LPA, caratterizzati da febbre, dispnea, aumento di peso, infiltrati polmonari e versamenti pleurici o pericardici, con o senza leucocitosi (vedere paragrafo 4.4). Ventisette pazienti hanno avuto leucocitosi (conta leucocitaria basale >=10 x 10^3/mcL) durante la terapia di induzione, e4 di essi avevano valori superiori a 100.000/mcL. La conta leucocitaria basale non era correlata allo sviluppo della leucocitosi e le conteleucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano cosi' alte come durante la terapia di induzione. In questi studi la leucocitosinon era trattata con medicinali chemioterapici. I medicinali usati per ridurre la conta leucocitaria spesso aggravano le tossicita' associate alla leucocitosi e nessun approccio standard si e' dimostrato efficace. Un paziente trattato con un protocollo sperimentale e' deceduto per infarto cerebrale dovuto a leucocitosi, a seguito del trattamento con chemioterapici per ridurre la conta leucocitaria. L'approccio consigliato e' l'osservazione, con intervento solo in casi selezionati. La mortalita' negli studi principali nel setting recidivato dovuta all'emorragia associata a coagulazione intravascolare disseminata (CID) era molto comune (>10%), in linea con la mortalita' precoce osservata in letteratura. Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, la sindrome da differenziazione e' stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi. Nell'esperienza post-marketing, una sindrome da differenziazione simile alla sindrome da acido retinoico e' stata riportata anche per il trattamento con TRISENOX di neoplasie malignediverse da LPA. Prolungamento dell'intervallo QT: il triossido di arsenico puo' provocare un prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). Il prolungamento QT puo' portare ad un'aritmia ventricolaredi tipo torsione di punta, che puo' essere fatale. Il rischio di torsioni di punta e' correlato all'entita' del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT, ad un'anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistentedell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti ed altre condizioni che portano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Durante la terapia d'induzione, una paziente (che riceveva multipli medicinali concomitanti, compresa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica durante la terapia di induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico. La paziente haproseguito con la terapia di consolidamento senza ulteriori episodi di prolungamento dell'intervallo QT. Nei pazienti di nuova diagnosi conLPA a rischio basso/intermedio, il prolungamento dell'intervallo QTc e' stato osservato nel 15,6% dei pazienti. In un paziente, il trattamento di induzione e' stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell'intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3. giorno. Neuropatia periferica: la neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, e' un effetto comune e ben attestato dell'arsenico ambientale. Solo 2 pazienti con LPA recidivata/refrattaria hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questo evento indesiderato, ed uno di essi ha continuato con ulteriore Trisenox in un protocollo successivo. Il 44% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria ha accusato sintomi associabili alla neuropatia. Gran parte di questi sintomi era di entita' da lieve a moderata, e reversibile terminando il trattamento con TrisenoxX. Epatotossicita' (grado 3 o 4): il 63,2% dei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio ha sviluppato effetti epatotossici di grado 3 o 4 durante il trattamento di induzione o di consolidamento con Trisenox in combinazione con ATRA. Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di Trisenox, ATRA o di entrambi (vedere paragrafo 4.4). Tossicita' ematologica e gastrointestinale: nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio si sono verificate tossicita' gastrointestinale, neutropenia di grado 3-4 e trombocitopenia di grado 3 o 4, tuttavia con una frequenza 2,2 volte inferiore nei pazienti trattati con Trisenox in combinazione con ATRA rispetto ai pazienti trattati con ATRA + chemioterapia.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Contraccezione maschile e femminile: a causa del rischio di genotossicita' dei composti dell'arsenico (vedere paragrafo 5.3), le donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Trisenox e per 6 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci e devono essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento con Trisenox e per 3 mesi dopo la fine del trattamento. Gravidanza: il triossido di arsenico si e' dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza che assumono Trisenox. Se questo medicinale e' utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente inizia una gravidanza mentre assume questo prodotto, la paziente deve essere informata delpossibile rischio per il feto. Allattamento: l'arsenico e' escreto nel latte materno. Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravi da Trisenox nei lattanti e nei bambini, l'allattamento deve essere interrotto prima e durante l'intero periodo di somministrazione e per due settimane dopo l'ultima dose. Fertilita': con Trisenox non sono stati condotti studi clinici o non-clinici sulla fertilita'.