VFEND 40 MG/ML POLVERE PER SOSPENSIONE ORALE

Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.

Ogni ml di sospensione orale contiene 40 mg di voriconazolo dopo ricostituzione con acqua. Ogni flacone contiene 3 g di voriconazolo. Eccipienti con effetti noti: ogni ml di sospensione contiene 0,54 g di saccarosio. Ogni ml di sospensione contiene 2,40 mg di sodio benzoato. Perl'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Saccarosio, silice colloidale anidra, titanio diossido (E171), gomma xantana, sodio citrato, acido citrico anidro, sodio benzoato (E211), aroma naturale di arancio.

Vfend e' un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed e' indicato negli adulti e nei bambini di eta' pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi: trattamento dell'aspergillosi invasiva. trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici. trattamento di infezionigravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C.krusei). trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Vfend deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono metterein pericolo la vita del paziente stesso. Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. I farmaci con interazioni farmacocinetiche elencati nella presente sezione e nel paragrafo 4.5 vanno intesi come una guida e non costituiscono un elenco esaustivo di tutti i possibili farmaci che potrebbero risultare controindicati. E' controindicatala somministrazione concomitante di voriconazolo con medicinali che sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il metabolismo e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a reazioni gravi e/opericolose per la vita (vedere paragrafo 4.5): terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, lurasidone, chinidina, ivabradina, alcaloidi della segale cornuta (per esempio ergotamina, diidroergotamina), sirolimus, naloxegol, tolvaptan, finerenone, eplerenone, voclosporina. venetoclax: Somministrazione concomitante controindicata all'inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax. E' controindicata la somministrazione concomitante di voriconazolo con medicinali che inducono CYP3A4 e che riducono significativamente le concentrazioniplasmatiche di voriconazolo: somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione, per esempiofenobarbital, ed erba di S. Giovanni (iperico, Hypericum perforatum L.) (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz: la somministrazione concomitantedi voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno e' controindicata (vedere paragrafo4.5). Per informazioni sulla somministrazione concomitante di voriconazolo con dosi inferiori di efavirenz vedere paragrafo 4.4. Ritonavir:la somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) e' controindicata (vedere paragrafo 4.5). Per informazioni sulla somministrazione concomitante con dosi inferiori di ritonavir vedere paragrafo 4.4.

Posologia: alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario,prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo(vedere paragrafo 4.4). Vfend e' disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg e in polvere per soluzione per infusione da 200 mg. Trattamento. Adulti: la terapia deve essere avviata conla dose da carico specificata di Vfend per via endovenosa o orale, inmodo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state. Sulla base dell'elevata biodisponibilita' orale (96%. vedere paragrafo 5.2), e' possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato. Di seguito sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche. Dose da carico (prime 24 ore). Endovena: 6mg/kg ogni 12 ore. Sospensione orale - pazienti di peso pari a 40 kg ed oltre*: 10 ml (400 mg) ogni 12 ore. pazienti di peso inferiore ai 40kg*: 5 ml (200 mg) ogni 12 ore. Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore). Endovena: 4 mg/kg due volte/die. Sospensione orale - pazientidi peso pari a 40 kg ed oltre*: 5 ml (200 mg) due volte/die. pazientidi peso inferiore ai 40 kg*: 2,5 ml (100 mg) due volte/die. * Valido anche per pazienti di eta' pari o superiore ai 15 anni. Durata del trattamento: la durata del trattamento deve essere la piu' breve possibilee deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nelcaso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiorea 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Aggiustamento della dose (adulti): se la risposta del paziente al trattamento e' inadeguata, la dose di mantenimento puo' essere aumentata a 7,5 ml (300 mg) duevolte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40kg la dose orale puo' essere aumentata a 3,75 ml (150 mg) due volte algiorno. Se il paziente non tollera il trattamento con una dose piu' elevata, si dovra' ridurre la dose orale di 1,25 ml (50 mg) alla voltafino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 5 ml (200 mg)due volte al giorno [o di 2,5 ml (100 mg) due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg]. Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue. Bambini (di eta' compresa tra 2 e < 12anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg): il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini inquanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo piu' simile ai bambini che agli adulti. Il regime posologico raccomandato e' ilseguente. Dose da carico (prime 24 ore). Endovena: 9 mg/kg ogni 12 ore. Sospensione orale: non raccomandata. Dose di mantenimento (dopo leprime 24 ore). Endovena: 8 mg/kg due volte/die. Sospensione orale: 0,225 ml/kg (9 mg/kg) due volte/die [la dose massima e' di 8,75 ml (350 mg) due volte/die]. Nota: basata su un'analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di eta' compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi dieta' compresa tra 12 e < 17 anni. Si raccomanda di iniziare la terapiacon la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un'esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrataper via orale. Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale di voriconazolo. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non e' stata studiata nei bambini. Poiche' si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitatonei pazienti pediatrici, l'assorbimento delle compresse puo' essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l'impiego della sospensione orale nei bambini di eta' compresa tra 2 e < 12 anni. Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo >=50 kg. tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo) Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti. Aggiustamento della dose [Bambini (tra 2 e <12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg)]: se la risposta del paziente al trattamento e' inadeguata,la dose puo' essere aumentata gradualmente di 0,025 ml/kg (1 mg/kg) per volta [o di 1,25 ml (50 mg) per volta se inizialmente e' stata somministrata la dose massima orale di 8,75 ml (350 mg)]. Se il paziente non e' in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 0,025 ml/kg (1 mg/kg) per volta [o di 1,25 ml (50 mg) per voltase inizialmente e' stata somministrata la dose massima orale di 8,75 ml (350 mg)]. L'uso nei pazienti pediatrici di eta' compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non e' stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Profilassi negli adulti e nei bambini: la profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e puo' essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la piu'breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenzadi neutropenia o immunosoppressione. Puo' essere proseguita fino a unmassimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l'ospite) (vedere paragrafo 5.1). Dose: il regime posologico raccomandato per la profilassi e' lo stesso di quello adottato per il trattamentodi pazienti nei rispettivi gruppi d'eta'. Vedere gli elenchi sul trattamento riportate precedentemente. Durata della profilassi: la sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici. Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi. Aggiustamentodella dose: per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza dieventi avversi correlati alla terapia.

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3. Tenere ilcontenitore ben chiuso.

Ipersensibilita': si raccomanda cautela quando Vfend viene prescrittoai pazienti con ipersensibilita' ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Apparato cardiovascolare: voriconazolo e' stato associato a prolungamento dell'intervallo QTc. Sono stati segnalati raricasi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazoloche presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione difarmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un'aritmia quali: prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc. cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca. bradicardia sinusale. aritmia sintomatica pre-esistente. assunzione concomitante di medicinaliche prolungano l'intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). E' stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l'effetto di voriconazolo sull'intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato unintervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1). Epatotossicita': negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalita' epatica: nei pazienti in trattamento con Vfend occorre monitorare attentamente la tossicita' epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalita' epatica (in particolare AST e ALT) all'inizio del trattamento con Vfend, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la piu' breve possibile. tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento vieneprolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio puo'essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valoridella funzionalita' epatica. Se i valori delle analisi di funzionalita' epatica dovessero aumentare notevolmente, la somministrazione di Vfend deve essere interrotta, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l'uso prolungato. Il monitoraggio della funzionalita' epatica deve essereeffettuato sia nei bambini che negli adulti. Gravi reazioni avverse dermatologiche: fototossicita'. Inoltre Vfend e' stato associato a fototossicita' comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. C'e' un potenziale aumento del rischio di reazioni cutanee/tossicita' cutanea con l'uso concomitante di agenti fotosensibilizzanti (per esempio metotrexato, ecc). Si raccomanda che tutti ipazienti, compresi i bambini, evitino l'esposizione alla luce solarediretta durante il trattamento con Vfend e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF). Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS): ilcarcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situo malattia di Bowen) e' stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificanoreazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, l'interruzione della somministrazione di Vfend e l'uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione eil paziente deve essere indirizzato ad un dermatologo. Tuttavia, se siprosegue il trattamento con Vfend, e' necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire unatempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere Vfend qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapiaa lungo termine). Reazioni avverse cutanee gravi: reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione a farmaco con eosinofiliae sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letalio letali, sono state riportate con l'uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rash) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di Vfend deve essere interrotta. Eventi surrenalici: casi reversibili di insufficienza surrenalica sono stati riportati in pazienti in trattamento conazoli, tra cui voriconazolo. Insufficienza surrenalica e' stata riportata in pazienti in trattamento con azoli con o senza corticosteroidi.In pazienti in trattamento con azoli senza corticosteroidi, l'insufficienza surrenalica e' correlata all'inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi,l'inibizione del loro metabolismo del CYP3A4 associata a voriconazolopuo' portare a un eccesso di corticosteroidi e a soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Sindrome di Cushing con e senza conseguente insufficienza surrenalica e' stata riportata anche in pazienti in trattamento con voriconazolo in concomitanza con corticosteroidi. I pazienti in terapia a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per inalazione, ad es. budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per escludere una disfunzione della corteccia surrenale sia durante la terapia sia quando la somministrazione di voriconazolo viene interrotta (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppano segni e sintomi di sindrome di Cushingo di insufficienza surrenalica.

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attivita'. Gli inibitori ogli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare oridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilita' che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450, in particolare per le sostanze metabolizzate dal CYP3A4 poiche' il voriconazolo e'un potente inibitore del CYP3A4 sebbene l'aumento dell'AUC dipenda dal substrato (vedere l'elenco seguente). Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l'impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno(BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l'intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci e' controindicata in quanto esiste la possibilita' che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozidee ivrabradina) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3). Elenco delle interazioni: le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate di seguito ("una volta al giorno" e' indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND") ordinate per classe terapeutica. La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull'intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica. L'asterisco (*) indica un'interazione reciproca. I parametri AUCt, AUCt and AUC0-infinito rappresentano l'area sotto la curva rispettivamente: in unintervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito. I medicinali elencati di seguito costituiscono una guida e non sono da considerarsi un elenco esaustivodi tutti i possibili medicinali controindicati o che potrebbero avereinterazioni farmacocinetiche con voriconazolo. Antiacidi. Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del ph gastrico]: nessun aggiustamento della dose. Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19. substrato del CYP2C19 e del CYP3A4]: non e' raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quandoil trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono gia' in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo. Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il ph gastrico]: nessun aggiustamento della dose. Antiaritmici.Digossina (0,25 mg QD) [substrato della p-gp]: nessun aggiustamento della dose. Chinidina [substrato del CYP3A4]: controindicata (vedere paragrafo 4.3). Antibatterici. Flucloxacillina [induttore del CYP450]: se la somministrazione concomitante di voriconazolo con flucloxacillinanon puo' essere evitata, monitorare la potenziale perdita di efficacia di voriconazolo (per esempio mediante monitoraggio terapeutico del medicinale). puo' essere necessario aumentare la dose di voriconazolo.Antibiotici macrolidi - azitromicina (500 mg QD). eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4]: nessun aggiustamento della dose. Rifabutina[potente induttore del CYP450] - 300 mg QD. 300 mg QD (somministratain concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)*. 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*: l'uso concomitante divoriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici supirano i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo puo' essereaumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di pesoinferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina vienesomministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per esesmpio, uveite). Rifampicina (600 mg QD) [potente induttore del CYP450]: controindicata (vedere paragrafo 4.3). Antitumorali. Glasdegib [substrato del CYP3A4]: se non fossepossibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio mediante ecg (vedere paragrafo 4.4). Tretinoina [substrato del CYP3A4]: nel corso del trattamento con voriconazolo e dopo la sua interruzione, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di tretinoina.Inibitori della tirosin chinasi (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substrati del CYP3A4]: se non fosse possibile evitare l'uso concomitante,si raccomandano una riduzione del dosaggio dell'inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4). Venetoclax [substrato del CYP3A]: la somministrazione concomitante di voriconazolo e' controindicata all'inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax (vedere paragrafo 4.3). La riduzionedella dose di venetoclax e' richiesta come indicato nelle informazionisulla prescrizione di venetoclax durante il dosaggio giornaliero costante. si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicita'. Alcaloidi della vinca (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4]: si deve prendere in considerazione una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca. Anticoagulanti. Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9]. altri anticoagulanti cumarinici orali (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9 e CYP3A4]: si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza. Anticonvulsivanti. Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenobarbital, metilfenobarbital) [potenti induttori del CYP450]: controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450] - 300 mg QD: l'uso concomitantedi voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i beneficisuperino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.

Riassunto del profilo di sicurezza: il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti con infezione da HIV, candidiasi esofagea e infezionimicotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate piu' comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalita' epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di severita' lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati disicurezza sono stati analizzati in base ad eta', razza o sesso di appartenenza. Elenco delle reazioni avverse: poiche' la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, di seguito sono elencate le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603)e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica. Le categorie di frequenza sono indicate come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000). molto raro (<1/10.000). non nota (la frequenza nonpuo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell'ambito diogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati inordine di gravita' decrescente. Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo. Infezioni ed infestazioni. Comune: sinusite. non comune: colite pseudomembranosa. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: carcinoma a cellule squamose (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen)*,**.Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: agranulocitosi ^1, pancitopenia, trombocitopenia ^2, leucopenia, anemia. non comune: insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia. raro: coagulazione intravasale disseminata. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita'. raro: reazione anafilattoide. Patologie endocrine. Non comune: insufficienza surrenalica, ipotiroidismo. raro: ipertiroidismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: edema periferico. comune: ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea. comune: convulsioni, sincope, tremore, ipertonia ^3, parestesia, sonnolenza, capogiri. non comune: edema cerebrale, encefalopatia^4, disturbo extrapiramidale ^5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia. raro: encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barre, nistagmo. Patologie dell'occhio. Molto comune: compromissione della vista ^6. comune: emorragia retinica. non comune: disturbo del nervo ottico ^7, papilledema ^8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite. raro: atrofia ottica, opacita' della cornea. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: ipoacusia, vertigini, tinnito. Patologie cardiache. Comune: aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia. non comune: fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, qt dell'elettrocardiogramma prolungato, tachicardia sopraventricolare. raro: torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, flebite. non comune: tromboflebite, linfangite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune:distress respiratorio ^9. comune: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea. comune: cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite. non comune: peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite. Patologie epatobiliari. Molto comune: test di funzionalita' epatica anormale. comune: ittero, ittero colestatico, epatite ^10. non comune: insufficienza epatica,epatomegalia, colecistite, colelitiasi. patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash. comune: dermatite esfoliativa,alopecia, rash maculopapulare, prurito, eritema, fototossicita'**. noncomune: sindrome di Stevens-Johnson ^8, porpora, orticaria, dermatiteallergica, rash papulare, rash maculare, eczema. raro: necrolisi epidermica tossica ^8, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) ^8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci. non nota: lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore alla schiena. non comune: artrite, periostite*,**. Patologie renali e urinarie. Comune: insufficienza renale acuta, ematuria. non comune: necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia. comune: dolore toracico, edema della faccia ^11, astenia, brividi. non comune: reazionein sede di infusione, malattia simil-influenzale. Esami diagnostici. Comune: creatinina ematica aumentata. non comune: urea ematica aumentata, ipercolesterolemia. *Reazione avversa da farmaco identificata durante l'utilizzo post-marketing. **La frequenza e' basata su uno studio osservazionale con dati di real world ottenuti da fonti secondarie di dati in Svezia. ^1 Include neutropenia febbrile e neutropenia. ^2 Include porpora trombicitopenica immune. ^3 Include rigidita' nucale e tetania. ^4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica. ^5 Include acatisia e parkinsonismo. ^6 Vedere "Compromissionedella vista" al paragrafo 4.8. ^7 E' stata segnalata neurite ottica prolungata durante l'utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4. ^8Vedere paragrafo 4.4. ^9 Include dispnea e dispnea da sforzo. ^10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicita'. ^11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Alterazione del gusto: l'analisi combinata dei dati di tre studi dibioequivalenza condotti con la polvere per sospensione orale ha evidenziato che l'alterazione del gusto correlata al trattamento si e' verificata in 12 soggetti (14%).

Gravidanza: non sono disponibili dati adeguati sull'uso di Vfend in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Vfend non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente ipotenziali rischi per il feto. Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace duranteil trattamento. Allattamento: l'escrezione di voriconazolo nel lattematerno non e' stata valutata. L'allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con Vfend. Fertilita': in uno studio sugli animali non e' stata dimostrata alcuna limitazione della fertilita' in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).