VIDEX OS POLVxSOL 1FL 2G Produttore: BRISTOL-MYERS SQUIBB SRL

DENOMINAZIONE

VIDEX 2 G POLVERE PER SOLUZIONE ORALE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Didanosina (2 g per flacone).

ECCIPIENTI

Nessuno.

INDICAZIONI

E' indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti infetti dal virus HIV-1.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla didanosina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

POSOLOGIA

Uso orale. Dato che l'assorbimento di didanosina e' ridotto in presenza degli alimenti, il prodotto deve essere somministrato almeno 30 minuti prima dei pasti. >>Posologia. Puo' essere somministrato sia in mono-(QD) che in bi-somministrazione (BID) giornaliera. Negli adulti la dose giornaliera raccomandata dipende dal peso del paziente. Infatti, se il peso del paziente adulto e' >= 60 kg, somministrare 200 mg BID o 400 mg QD. Se il peso e' < 60 kg, somministrare 125 mg BID o 250 mg QD. La dose giornaliera totale puo' essere somministrata in regime di monosomministrazione giornaliera (QD). Nei bambini la dose giornaliera raccomandata si basa sulla superficie corporea ed e' di 240 mg/m^2/die (180 mg/m^2/die in combinazione con zidovudina) in due o in una unica somministrazione. Infatti, se si sceglie di somministrare 240 mg/m^2/die, la dose totale giornaliera e' di 120 mg/die se la superficie corporea e' di 0,5 m^2, 240 mg/die se la superficie corporea e' di 1,0 m^2 o 360 mg/die se la superficie corporea e' di 1,5 m^2. Se invece si somministra con zidovudina, e quindi si sceglie il dosaggio di 180 mg/m^2/die, la dose totale giornaliera e' di 90 mg/die se la superficie corporea e' di 0,5 m^2, 180 mg/die se la superficie corporea e' di 1,0 m^2o 270 mg/die se la superficie corporea e' di 1,5 m^2. Per i bambini di eta' inferiore ai 3 mesi non vi sono sufficienti dati clinici per consigliare uno schema posologico. >>Aggiustamento del dosaggio. In casodi alterata funzionalita' renale sono raccomandati i seguenti aggiustamenti posologici. Se il peso del paziente e' >= 60 kg, la dose e' di 200 mg BID o 400 mg QD se la clearance della creatinina e' >=60 ml/min, 100 mg BID o 200 mg QD se la clearance della creatinina e' 30-59 ml/min, 150 mg QD se la clearance della creatinina e' 10-29 ml/min, 100 mg QD se la clearance della creatinina e' <10 ml/min. Se invece il pesodel paziente e' < 60 kg, la dose e' di 125 mg BID o 250 mg QD se la clearance della creatinina e' >=60 ml/min, 75 mg BID o 150 mg QD se la clearance della creatinina e' 30-59 ml/min, 100 mg QD se la clearance della creatinina e' 10-29 ml/min, 75 mg QD se la clearance della creatinina e' <10 ml/min. I pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min dovranno seguire solamente un regime QD. La dose deve essere somministrata preferibilmente dopo la dialisi. Comunque, non e' necessario somministrare una dose supplementare dopo emodialisi. Nei bambini, dalmomento che nei bambini l'escrezione urinaria e' anche una via principale di eliminazione della didanosina, in presenza di alterata funzionalita' renale la clearance della didanosina potrebbe essere alterata. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti per indicare uno specifico aggiustamento del dosaggio, in questi pazienti si dovra' considerare una riduzione della dose e/o un aumento dell'intervallo tra le dosi. In caso di alterata funzionalita' epatica, non sono raccomandati aggiustamenti posologici. >>Modo di somministrazione Prima della somministrazione, la polvere deve essere ricostituita come stabilito, con l'aggiunta di un antiacido. Gli antiacidi adatti si possono suddividere intre gruppi (A, B, C) e le procedure per la preparazione delle miscelefinali per la somministrazione sono differenti per ogni gruppo di antiacido.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 30 .C.

AVVERTENZE

La pancreatite e' stata associata a didanosina ed in alcuni casi e' stata fatale. Attuare la terapia solo con estrema cautela in pazienti con storia di pancreatite. Quando consentito dalle condizioni cliniche,sospendere fino a quando la diagnosi di pancreatite viene esclusa. Quando e' richiesto un trattamento con altri medicinali noti per causaretossicita' pancreatica, sospendere non appena possibile. Se il trattamento concomitante fosse inevitabile, attuare una stretta sorveglianza. Considerare l'interruzione se i markers biochimici della pancreatitedovessero significativamente aumentare, anche in assenza di sintomi. Aumenti significativi dei trigliceridi sono una causa nota di pancreatite. I pazienti possono sviluppare neuropatia periferica tossica. Se ne compaiono i sintomi, passare ad un regime terapeutico alternativo. Pazienti in trattamento raramente hanno avuto lesioni della retina o del nervo ottico. Puo' essere indicato, annualmente o in caso di alterazioni della vista, un esame oftalmologico. Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica di solito associati ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci includono sintomi digestivi lievi, malessere non specifico, perdita dell'appetito, perdita di peso, sintomi respiratori o sintomi neurologici. L'acidosi lattica ha un'alta mortalita' e puo' essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. Nel caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolico/lattica, epatomegalia progressiva o rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi, interrompere il trattamento con analoghi nucleosidici. Porre attenzione nel somministrareanaloghi nucleosidici a pazienti con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per patologia epatica e steatosi (inclusi alcunifarmaci e alcol). I pazienti con concomitante epatite C in trattamento con interferone alfa e ribavirina possono costituire speciale categoria a rischio. Insufficienza epatica di eziologia sconosciuta si e' verificata raramente. Osservare il paziente per eventuali aumenti degli enzimi epatici e sospendere se gli enzimi fossero > 5 volte i limiti superiori della norma. Riprendere il trattamento solo se i potenziali benefici superano chiaramente i rischi potenziali. Il rischio di eventiavversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato e' aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. Controllare i pazienti con una preesistente disfunzione epatica, poiche' hanno un'aumentata frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione. In presenza di segni di peggioramento dell'epatopatia in questipazienti, considerare la sospensione o l'interruzione. E' possibile una sindrome da immuno riattivazione in pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), poiche' puo' insorgere una reazione infiammatoria a patogeni asintomatici o opportunistici residui e causare gravi condizioni cliniche o aggravamento dei sintomi. Valutare ognisintomo infiammatorio e, se necessario, instaurare un trattamento. Laterapia antiretrovirale combinata e' stata associata a lipodistrofia in pazienti con infezione da HIV. E' stata ipotizzata una associazionetra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs). Considerare il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. Sono stati riportati casi di osteonecrosi. In bambini di eta' inferiore ai 3 mesi non vi sono sufficienti dati clinici per raccomandare uno schema posologico. Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di vario grado. Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati, spesso transitori, sono alterazioni ematologiche e alterazioni del metabolismo. Sono state riportate alcune alterazioni neurologiche tardive, non noto se transitorie o permanenti. Sottoporre periodicamente ad esami clinici e di laboratorio tutti i bambini, esposti in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, ed esaminare in caso di importanti segni o sintomi, per possibile disfunzione mitocondriale. I pazienti in terapia con didanosina o con altri farmaci antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze da infezione HIV o relativealla terapia. Tenere sotto stretta sorveglianza clinica. La somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato aumenta l'esposizione sistemica alla didanosina che puo' aumentare il rischio di eventi avversi correlati ad essa. Sono stati osservati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale. E' stato sperimentato un dosaggio ridotto di didanosina (250 mg) per evitare la sovraesposizione alladidanosina, ma cio' e' stato associato con osservazioni di un elevatotasso di fallimento virologico e comparsa di resistenza in una fase precoce con le diverse combinazioni sperimentate. La co-somministrazione non e' raccomandata. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ad un dosaggio di 400 mg/die e' stata associata ad un significativo abbassamento della conta delle cellule CD4. Se si giudica strettamente necessaria la combinazione, controllare i pazienti. La somministrazione con allopurinolo aumento l'esposizione sistemica alla didanosina, che puo' causare tossicita' associata ad essa, quindi non e' raccomandata. Trasferire i pazienti che richiedono la co-somministrazione di allopurinolo ad un trattamento alternativo. La somministrazione con ganciclovir o valganciclovir puo' determinare tossicita' associata a didanosina. Controllare i pazienti. In pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con didanosina in associazione con idrossiurea e stavudina, sono state riportate pancreatite (fatale e non) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave). In pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicita' ed insufficienza epatica che hanno causato morte; eventi epatici fatali sono stati riportati piu' spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina. Evitare queste combinazioni. La somministrazione con ribavirina non e' raccomandataper l'aumentato rischio di eventi avversi, in particolare di tossicita' mitocondriale. Per la triplice terapia con nucleosidi, quando e' stato somministrato con tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, ci sono state segnalazioni di un'alta incidenza di fallimento virologico edi comparsa di resistenza in una fase precoce con schema posologico in unica somministrazione giornaliera.

INTERAZIONI

Studi specifici sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti con zidovudina, stavudina, ranitidina, loperamide, metoclopramide, foscarnet, trimetoprim, sulfametossazolo, dapsone e rifabutina senza evidenza di interazione. In base ai risultati di uno studio condotto con ketoconazolo, si raccomanda che i farmaci che possono essere influenzati dall'acidita' gastrica (ad es.: derivati azolici orali come ketoconazolo ed itraconazolo) vengano somministrati almeno 2 ore prima della assunzione di didanosina. La somministrazione di didanosina 2 ore primao in concomitanza con il ganciclovir e' stata associata ad un aumentomedio del 111% dell'AUC allo steady state per la didanosina. Una riduzione piu' contenuta (21%) dell'AUC del ganciclovir allo steady state e' stata osservata quando la didanosina e' somministrata due ore primadel ganciclovir, ma non quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. Non e' stata osservata alcuna variazione nella clearance renale dei due farmaci. Non e' noto se queste variazioni siano associate ad alterazioni della sicurezza di didanosina o dell'efficacia delganciclovir. Non c'e' alcuna evidenza che didanosina potenzi la mielosoppressione provocata dal ganciclovir o dalla zidovudina. Sebbene nonsia stata stabilita l'entita' dell'aumento nell'esposizione a didanosina quando co-somministrata con valganciclovir, bisogna prevedere un aumento di esposizione a didanosina quando questi agenti sono co-somministrati. Non sono stati stabiliti i dosaggi appropriati di didanosina quando usata in combinazione con ganciclovir o valganciclovir. I pazienti che assumono didanosina in combinazione con ganciclovir e valganciclovir devono essere attentamente monitorati per tossicita' associate alla didanosina. La somministrazione combinata di didanosina con farmaci che sono noti causare neuropatia periferica o pancreatite puo' aumentare il rischio di queste tossicita'. I pazienti che assumono questi farmaci dovranno essere attentamente tenuti in osservazione. Sulla base dei dati in vitro la ribavirina aumenta i livelli intracellulari di didanosina trifosfato. In pazienti trattati con didanosina e ribavirina con o senza stavudina, sono state riportate insufficienza epatica fatale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. La somministrazione combinata di ribavirina e didanosina non e' raccomandata. Come per altri farmaci che contengono componenti antiacidi a base di magnesio e/o alluminio, la polvere non tamponata, ricostituita come stabilito con un antiacido contenente alluminioe magnesio, non deve essere assunta con alcun antibiotico tetraciclinico. Ugualmente, le concentrazioni plasmatiche di alcuni antibiotici chinolonici (per es: ciprofloxacina) vengono diminuite dalla somministrazione degli antiacidi contenuti nel farmaco o con esso somministrati.Si raccomanda che i medicinali che possano interagire con gli antiacidi siano somministrati ad almeno due ore di distanza dall'assunzione. Quando la didanosina e' stata somministrata 2 ore prima del tenofovir disoproxil fumarato o in concomitanza con esso, l'AUC della didanosinaha subito un aumento medio rispettivamente del 48% e del 60%. L'incremento medio nell'AUC della didanosina e' stato del 44%. In entrambi i casi, i parametri farmacocinetici del tenofovir somministrato con un pasto leggero sono risultati immodificati. La somministrazione combinata di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non e' raccomandata. Quando didanosina e allopurinolo sono stati somministrati in combinazione (14 volontari sani), l'AUC e la C max della didanosina sono significativamente aumentate, rispettivamente del 105% e del 71%. Quindi, la somministrazione combinata di allopurinolo (inibitore della xantino ossidasi) e didanosina non e' raccomandata. I pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un trattamento alternativo. La xantino ossidasi e' unenzima coinvolto nel metabolismo della didanosina. Altri inibitori della xantino ossidasi possono aumentare l'esposizione alla didanosina quando co-somministrati e quindi accrescere il potenziale per gli effetti indesiderati associati alla didanosina. I pazienti dovranno essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati correlati alla didanosina. In pazienti con dipendenza da oppiacei trattati cronicamente con metadone, l'esposizione alla didanosina, in confronto ai controlli storici su pazienti non trattati con metadone, era diminuita. Quindi, se la didanosina e' usata in combinazione con metadone, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la risposta clinica adeguata. L'assunzione con gli alimenti altera la farmacocinetica della didanosina.

EFFETTI INDESIDERATI

>>Adulti. La maggior parte degli eventi avversi gravi osservati riflette generalmente il noto andamento clinico dell'infezione da HIV. In dati raccolti precedentemente e relativi agli schemi in monoterapia, non si e' osservato un differente profilo di sicurezza in confronto alloschema di triplice terapia i cui dati sono di seguito riportati. Negli studi di confronto tra QD e BID non sono emerse differenze significative in relazione all'incidenza di pancreatite e neuropatia periferica. Pancreatite, che puo' essere fatale in alcuni casi, e' stata riportata; i pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o storia di pancreatite possono essere ad aumentato rischio di sviluppare pancreatite. Sintomi neurologici periferici (8%) sono stati associati al farmaco. Inpazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo'insorgere una reazione infiammatoria a patogeni asintomatici o opportunistici residui. La terapia antiretrovirale di combinazione e' associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo). La terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata ad anormalita' metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungotempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi e' sconosciuta. La frequenza delle reazioni avverse sotto elencate e' stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (>=1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. In uno studio clinico in aperto (studio -148) su 482 pazienti trattati in associazione con stavudina e nelfinavir, e in uno studio clinico (studio -152) sono stati riportati iseguenti effetti indesiderati (moderati-gravi) verificatisi con una frequenza >=2% e che sono considerati possibilmente correlati ai farmaci in studio sulla base dell'attribuzione fatta dall'investigatore. Patologie del sistema nervoso. Comune: sintomi neurologici periferici (inclusa neuropatia), cefalea. Patologie gastrointestinali. Molto comune:diarrea. Comuni: nausea, vomito, dolore addominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticabilita'. Le alterazioni dei parametri di laboratorio (grado 3-4) riportatenegli studi -148 e -152 hanno compreso un aumento della lipasi rispettivamente nel 7% e nel 5%, un aumento della ALT rispettivamente nel 3%e nel 6%, un aumento della AST rispettivamente nel 3% e nel 5%, un aumento dell'acido urico, in ambedue gli studi, nel 2% ed un aumento della bilirubina rispettivamente nell'1% e in < 1%, dei pazienti. Neutropenia (grado 3-4) e' stata riportata nel 2% dei pazienti in ambedue glistudi 148 e 152, anemia in < 1% dei pazienti nello studio 148 e nell'1% dei pazienti nello studio 152, e trombocitopenia rispettivamente nell'1% e in < 1% dei pazienti. >>Bambini. I dati di sicurezza per i bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati negli adulti. Una maggiore ematotossicita' e' stata riportata durante terapia combinata con zidovudina rispetto alla monoterapia con didanosina. Sono statiriportati casi di alterazione della retina o del nervo ottico in un limitato numero di bambini generalmente trattati con dosi superiori a quelle raccomandate. >>Dati successivi alla commercializzazione. In corso di trattamento con analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, in genere associata a grave epatomegalia e steatosi epatica. Successivamente all'autorizzazione del prodotto sono stati identificati i seguenti eventi. Infezioni ed infestazioni: scialoadenite. Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, leucopenia, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario: reazionianafilattiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: acidosi lattica, anoressia, diabete mellito, ipoglicemia, iperglicemia. Patologie dell'occhio: cheratocongiuntivite secca, depigmentazione retinica, neurite ottica. Patologie gastrointestinali: flatulenza, ingrossamentodella ghiandola parotide, secchezza delle fauci. Patologie epatobiliari: steatosi epatica, epatite, insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo: mialgia (con aumento o meno di creatin fosfochinasi), rabdomiolisi inclusa l'insufficienza renaleacuta ed emodialisi, artralgia, miopatia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia,brividi con febbre, dolore. Esami diagnostici: amilasi sierica, alcalino fosfatasi e creatin fosfochinasi aumentate/anomale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non ci sono dati adeguati sull'uso della didanosina in donne in statodi gravidanza e non e' noto se la didanosina, somministrata durante la gravidanza, possa causare danni fetali o compromettere la capacita' riproduttiva. E' stata riportata acidosi lattica, talvolta fatale, in donne in gravidanza che ricevevano la combinazione di didanosina e stavudina in presenza o meno di altro trattamento antiretrovirale. Pertanto, l'uso di didanosina durante la gravidanza deve essere preso in considerazione solo se espressamente indicato e solo se i benefici potenziali sono maggiori del possibile rischio. Studi di teratologia nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato embriotossicita', tossicita' fetale ne' teratogenicita'. Uno studio condotto sui ratti ha dimostratoche la didanosina e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta. None' noto se didanosina venga escreta nel latte umano. Alle donne che assumono didanosina si sconsiglia l'allattamento al seno per la potenziale insorgenza di reazioni avverse gravi nel lattante. Nei ratti, a dosaggi di 1000 mg/kg/die, didanosina si e' dimostrata leggermente tossica per femmine e cuccioli a meta' e fine allattamento (ridotta assunzione del cibo ed aumento del peso corporeo), ma lo sviluppo fisico e funzionale dei neonati non e' risultato alterato. Un ulteriore studio nei ratti ha dimostrato che, a seguito di somministrazione orale, la didanosina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte.