VORICONAZOLO HIK INF 1FL 200MG Produttore: HIKMA FARMACEUTICA S.A.

DENOMINAZIONE

VORICONAZOLO HIKMA 200 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni flaconcinio contine 200 mg di voriconazolo. Dopo ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione e' necessaria un'ulteriore diluizione prima della somministrazione.

ECCIPIENTI

Sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica (SBECD).

INDICAZIONI

Voriconazolo e' un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ede' indicato negli adulti e nei bambini di eta' pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi: trattamento dell'aspergillosi invasiva; trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici; trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei ); trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Voriconazolo deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo chepossono mettere in pericolo la vita del paziente stesso. Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perche' un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali puo' causare un prolungamento dell'intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Somministrazione concomitante con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbitale perche' e' probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo. La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz a dosaggi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno e' controindicata, perche' efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatichedi efavirenz. Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perche' ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Somministrazione concomitante con gli alcaloididella segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l'aumento delle concentrazioni plasmatiche diquesti medicinali puo' causare ergotismo. Somministrazione concomitante con sirolimus perche' e' probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus. Somministrazione concomitante con l'erba di S. Giovanni.

POSOLOGIA

Posologia. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario,prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo. Si raccomanda di somministraro voriconazolo ad una velocita' massima di infusione di 3 mg/kg/h nell'arco di 1-3 ore. Trattamento. Adulti.Il medicinale e' indicato unicamente per uso endovenoso. Forme farmaceutiche di voriconazolo per uso orale sono disponibili da parte di altri produttori. La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata del farmaco per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state. Sulla base dell'elevata biodisponibilita' orale (96%), e' possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato. Di seguito sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche. Dose da carico (prime 24 ore). Dose da carico (prime 24 ore). Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre. Endovena: 6 mg/kg ogni 12 ore; orale: 400 mg ogni 12 ore. Pazienti di peso inferiore ai 40 kg. Endovena: 6 mg/kg ogni 12 ore;orale: 200 mg ogni 12 ore. Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore). Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre. Endovena: 4 mg/kg due volte/die; orale: 200 mg due volte/die. Pazienti di peso inferiore ai 40 kg.Endovena: 4 mg/kg due volte/die; orale: 100 mg due volte/die. Durata del trattamento. La durata del trattamento deve essere la piu' breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente. Aggiustamento della dose (Adulti). Se il paziente non tollera il trattamento per via endovenosa alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose dovra' essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno. Se la risposta del paziente al trattamento e' inadeguata, la dose di mantenimento puo' essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale puo' essere aumentata a 150 mg due volte al giorno. Se il paziente non tollera il trattamento con una dose piu' elevata, si dovra'ridurre la dose per via orale di 50 mg alla volta fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per pazienti di peso inferiore ai 40 kg). Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue. Bambini (di eta' compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg). Il voriconazolo deve esseresomministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo piu' simile ai bambini che agli adulti. Il regime posologico raccomandato e' il seguente. Dose da carico (prime 24 ore). Endovena: 9 mg/kgogni 12 ore; orale: non raccomandata. Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore). Endovena: 8 mg/kg due volte/die; orale: 9 mg/kg due volte/die (la dose massima è di 350 mg due volte/die). Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un'esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale. Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo >= 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo) Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti. Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]). Se la risposta del paziente al trattamento e' inadeguata, la dose per via endovenosa puo' essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non e' in gradodi tollerare il trattamento, ridurre la dose endovenosa gradualmente di 1 mg/kg per volta. L'uso nei pazienti pediatrici di eta' compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non e' stato studiato. Profilassi negli adulti e nei bambini La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e puo' essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la piu' breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Puo' essere proseguita fino a un massimo di 180 giornidopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l'ospite). Dose. Il regime posologico raccomandato per la profilassi e' lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'eta'. Durata della profilassi. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici. Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio. Le seguenti istruzioni sono valide sia per la Terapia che per la Profilassi. Aggiustamento della dose Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di nonaggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenzadi eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell'insorgenza dieventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi. Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante. La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa a 5 mg/kg due volte al giorno. Efavirenz puo' essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ad esempio 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata. Anziani. Non e' necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani. Compromissione renale. In pazienti con disfunzione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min), si verifica un accumulo dell'eccipiente per la solubilita' endovenosa (SBECD). In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio-beneficio per il paziente giustifichi l'uso del voriconazolo per via endovenosa.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di temperatura di conservazione. Conservare nella sua confezione originale lontano dalla luce.

AVVERTENZE

Ipersensibilita'. Si raccomanda cautela quando il medicinale viene prescritto a pazienti con ipersensibilita' ad altri composti azolici. Durata del trattamento. La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi. Apparato cardiovascolare. Voriconazolo e' stato associato a prolungamento dell'intervallo QTc. Sono statisegnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un'aritmia quali: prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc; cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca; bradicardia sinusale; aritmia sintomatica pre-esistente; assunzione concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamentoe durante la terapia con voriconazolo. E' stato effettuato uno studioin volontari sani per esaminare l'effetto di voriconazolo sull'intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiorila dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico di 500 msec. Reazioni correlate all'infusione endovenosa Reazioni collegate all'infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. In base alla gravita' dei sintomi, dovra' essere presa in considerazione la sospensione del trattamento. Epatotossicita'. Negli studi clinici, sono stati segnalaticasi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (prevalentemente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia. Monitoraggio della funzionalita' epatica. Nei pazienti in trattamento con voriconazolo occorre monitorare attentamente la tossicita' epatica. La gestione clinicadeve includere una valutazione di laboratorio della funzionalita' epatica (in particolare AST e ALT) all'inizio del trattamento con voriconazolo, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la piu' breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato, in assenza di variazioni dei valori della funzionalita' epatica la frequenza di monitoraggio puo' essere ridotta a cadenza mensile. Se i valori delle analisi della funzionalita' epatica dovessero aumentare notevolmente, il medicinale deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l'uso prolungato. Il monitoraggio della funzionalita' epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Gravi reazioni avverse dermatologiche. Fototossicita'. Inoltre il farmaco e' stato associato a fototossicita' comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l'esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con il medicinale e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF). Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS). Il carcinoma a cellule squamose della pelle e' stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione del farmaco e l'uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere inviato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con il medicinale, e' necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere il farmaco qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose. Reazioni cutanee esfoliative. Reazioni Avverse CutaneeGravi (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state riportate con l'uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rush) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Terapia a lungo termine. Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessita' di limitare l'esposizione al farmaco. Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) e' stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con il medicinale. La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina e' stata segnalata in pazienti trapiantati.Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione del farmaco dopo consulto multidisciplinare. Reazioni avverse acarico della vista. Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema. Reazioni avverse renali. La presenza di insufficienza renale acuta e' stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con il medicinale. E' probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalita' renale. Monitoraggio della funzionalita' renale. I pazienti dovranno essere monitorati per l'eventuale sviluppo di un'alterata funzionalita' renale. Il monitoraggio dovra' includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

INTERAZIONI

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attivita'. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilita' che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altrimedicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l'impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l'intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci e' controindicata in quanto esiste la possibilita' che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide). Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del cyp3a4]: controindicata. Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (per es., fenobarbitale, metilfenobarbital) [induttori potenti del cyp450]: controindicata. Efavirenz (un inibitore nonnucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del cyp450; inibitore e substrato del cyp3a4]. Efavirenz 400 mg qd, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg bid: l'uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg qd è controindicato. Efavirenz 300 mg qd, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg bid: voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg bid e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg qd. Quandoil trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale diefavirenz deve essere ripristinata. Alcaloidi della segale cornuta (per es., ergotamina e diidroergotamina) [substrati del cyp3a4]: controindicata. Rifabutina [induttore potente del cyp450]. 300 mg qd: l'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. 300 mg qd (somministrata in concomitanza con voriconazole 350 mg bid): la dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa bid, o da 200 mg a 350 mg per via orale bid (da100 mg a 200 mg per via orale bid in pazienti di peso inferiore a 40 kg). 300 mg qd (somministrata in concomitanza con voriconazole 400 mg bid): quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite). Rifampicina (600 mg qd) del [induttore potente cyp450]: controindicata. Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del cyp450; inibitore e substrato del cyp3a4]. Dose alta (400 mg bid): la somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre bid) è controindicata. Dose bassa (100 mg bid): la somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg bid) deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l'uso di voriconazolo. Erba di s. Giovanni [induttore del cyp450; induttore della p-gp] 300 mg tid (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg): controindicata. Everolimus [substrato del cyp3a4, substrato della p-gp]: la somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazionidi everolimus. Fluconazolo (200 mg qd) [inibitore del cyp2c9, cyp2c19e cyp3a4]: non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo. Fenitoina [substrato del cyp2c9 e induttore potente del cyp450]. 300 mg qd: l'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda unattento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. 300 mg qd (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg bid): la fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg ev bid o da 200 mg a 400 mg bid per via orale (da 100 mg a 200 mg bid per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg). Anticoagulanti; warfarin (30 mg indose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg bid di voriconazolo); altri anticoagulanti cumarinici orali (per es., fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del cyp2c9, cyp3a4]: si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza. Benzodiazepine (per es., midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del cyp3a4]: una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata. Immunosoppressori [substrati del cyp3a4] sirolimus (2 mg in dose singola): la somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata. Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina): quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L'aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamentemonitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola): quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus edi monitorare attentamente i livelli dello stesso. L'aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Il profilo di sicurezza di voriconazolo in adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1.603 pazienti arruolati in studi terapeutici e 270 adulti in studi profilattici). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti con infezione da HIV, candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate piu' comunemente sono stati compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravita' lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad eta', razza o sesso di appartenenza. Poiche' la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, di seguito sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalita' e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270) esono suddivise per classificazione per organi e sistemi. Le categoriedi frequenza sono indicate come: Molto comune (>=1/10), Comune (>=1/100 e <1/10), Non comune (>=1/1.000 e <1/100), Raro (>=1/10.000 e <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravita' decrescente. Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo. Infezioni ed infestazioni. Comune: sinusite; non comune: colite pseudomembranosa. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Non nota: carcinoma a cellule squamose. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: agranulocitosi, pancitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia; non comune: insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia; raro: coagulazione intravasale disseminata. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilità; raro: reazione anafilattoide. Patologie endocrine. Non comune: insufficienza surrenalica, ipotiroidismo; raro: ipertiroidismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: edema periferico; comune: ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: convulsioni, sincope, tremore, ipertonia, parestesia,sonnolenza, capogiri; non comune: edema cerebrale, encefalopatia, disturbo extrapiramidale, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia; raro: encefalopatia epatica, sindrome di guillainbarre, nistagmo. Patologie dell'occhio. Molto comune: compromissione della vista; comune: emorragia retinica; non comune: disturbo del nervo ottico, papilledema, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite; raro: atrofiaottica, opacità della cornea. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: ipoacusia, vertigini, tinnito. Patologie cardiache. Comune: aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia; non comune: fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, qt dell'elettrocardiogramma prolungato, tachicardia sopraventricolare; raro: torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, flebite; non comune: tromboflebite, linfangite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: distress respiratorio; comune: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea; comune: cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite; non comune: peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite. Patologie epatobiliari. Molto comune: test di funzionalità epatica anormale; comune: ittero, ittero colestatico, epatite; non comune: insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash; comune: dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculopapulare,prurito, eritema; non comune: sindrome di stevens-johnson, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, rash papulare, rash maculare, eczema; raro: necrolisi epidermica tossica, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (dress), angioedema, cheratosi attinica, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci; non nota: lupus eritematoso cutaneo, efelidi, lentiggini. Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore alla schiena; non comune: artrite; non nota: periostite. Patologie renali e urinarie. Comune: insufficienza renale acuta, ematuria; non comune: necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia; comune: dolore toracico, edema della faccia, astenia, brividi; non comune: reazione in sede di infusione, malattia simil-influenzale. Esami diagnostici. Comune: creatinina ematica aumentata; non comune: urea ematica aumentata, ipercolesterolemia. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Compromissione della vista. Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell'occhio, visione con alone, cecita' notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuita' visiva ridotta, luminosita' visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono statimolto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si e' risolta spontaneamente nell'arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi acarico della vista. E' stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della vista e' stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non e' stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista puo' essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d'azione non e' noto, sebbene il sito d'azione sia probabilmente localizzato all'interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui e' stato analizzato l'impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza del tracciato all'elettroretinogramma (ERG).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di voriconazolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva. Il rischio potenziale per gli esseri umaninon e' noto. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in eta' fertile. Le donne in eta' fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Allattamento. L'escrezione di voriconazolo nel latte materno non e' statavalutata. L'allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con il medicinale. Fertilita'. In uno studio sugli animalinon e' stata dimostrata alcuna limitazione della fertilita' in ratti maschi e femmine.