ZAVESCA 100 MG, CAPSULE RIGIDE

Prodotti per il tubo digerente e il metabolismo.

Ciascuna capsula contiene 100 mg di miglustat. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Una capsula contiene: sodio amido glicolato, povidone (K30), stearatodi magnesio. Rivestimento esterno della capsula: gelatina, acqua depurata, biossido di titanio (E171). Inchiostro di stampa: ossido di ferronero (E172), gomma lacca.

Zavesca e' indicato per il trattamento orale della malattia di Gaucherdi tipo 1 di pazienti adulti con sintomatologia da lieve a moderata.Zavesca puo' solo essere utilizzato per il trattamento di pazienti peri quali la terapia di sostituzione enzimatica non e' appropriata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Zavesca e' indicato per il trattamento dellemanifestazioni neurologiche progressive in pazienti adulti ed in pazienti in eta' pediatrica affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipoC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

La terapia deve essere eseguita da medici esperti nella gestione dellamalattia di Gaucher o della malattia di Nemann-Pick di tipo C, a seconda del caso. Posologia. Dosaggio nella malattia di Gaucher di tipo 1.Adulto: la dose iniziale raccomandata per il trattamento di pazientiadulti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e' di 100 mg tre volte al giorno. Episodi diarroici hanno resa necessaria, in alcuni pazienti, la temporanea riduzione della dose a 100 mg una o due volte al giorno. Popolazione pediatrica: l'efficacia di Zavesca nei bambini ed adolescenti in eta' 0-17 anni affetti da malattia di Gaucher tipo 1 none' stata stabilita. Non sono disponibili dati al riguardo. Dosaggio nella malattia di Niemann-Pick di tipo C. Adulto: la dose raccomandataper il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C e' di 200 mg tre volte al giorno. Popolazione pediatrica: la dose raccomandata per il trattamento di pazienti adolescenti (eta' superiore o uguale a 12 anni) affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C e' di 200 mg tre volte al giorno. Il dosaggio in pazienti sotto i 12 anni deve essere modificato sulla base dell'area della superficie corporea come da elenco sottostante. Area superficie corporea: > 1.25 m ^2. Dosaggio raccomandato: 200 mg tre volte al giorno. Areasuperficie corporea: > 0.88 - 1.25 m ^2. Dosaggio raccomandato: 200 mg due volte al giorno. Area superficie corporea: > 0.73 - 0.88 m ^2. Dosaggio raccomandato: 100 mg tre volte al giorno. Area superficie corporea: > 0.47 - 0.73 m ^2. Dosaggio raccomandato: 100 mg due volte al giorno. Area superficie corporea: <= 0.47 m ^2. Dosaggio raccomandato:100 mg una volta al giorno. A causa di episodi diarroici puo' essere necessaria la riduzione temporanea del dosaggio. Il beneficio per il paziente conseguente al trattamento con Zavesca deve essere valutato suuna base regolare (vedere paragrafo 4.4). Nell'uso di Zavesca in pazienti in eta' inferiore a 4 anni affetti dalla malattia di Niemann-Pickdi tipo c'e' un esperienza limitata. Popolazioni speciali. Anziani: non vi sono esperienze riguardo l'impiego di Zavesca in pazienti con eta' maggiore di 70 anni. Compromissione renale: i dati farmacocinetici indicano una maggiore esposizione sistemica al miglustat nei pazienti con compromissione renale. In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 50-70 ml/min/1,73 m^2, la somministrazione di Zavesca deve iniziare con una dose di 100 mg due volte al giorno nei pazienti con malattia di Gaucher tipo 1 e con una dose di 200 mg due volte al giorno (modificata sulla base della superficie corporea per i pazienti sotto i 12 anni di eta') nei pazienti con malattia di Niemann-Picktipo C. In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a30-50 ml/min/1,73 m^2, la somministrazione deve iniziare al dosaggiodi 100 mg una volta al giorno nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e al dosaggio di 100 mg due volte al giorno (modificato sulla base della superficie corporea per i pazienti sotto i 12 annidi eta') nei pazienti affetti dalla malattia di NemannPick di tipo C.Se ne sconsiglia la somministrazione a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m^2) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica: Zavesca non e' stato valutato in pazienti con compromissione epatica. Modalita' di somministrazione: Zavesca puo' essere assunto a digiuno o a stomaco pieno.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C.

Tremore: il 37% circa dei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e il 58% dei pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pickdi tipo C negli studi clinici hanno riportato tremore. Nella malattiadi Gaucher di tipo 1, questi tremori sono stati descritti come tremorefisiologico eccessivo delle mani. Il tremore e' iniziato solitamenteentro il primo mese e, in molti casi, si e' risolto nell'arco di 1-3 mesi nel corso del trattamento. La riduzione della dose puo' migliorareil tremore, solitamente entro pochi giorni, ma talvolta puo' rivelarsi necessario interrompere il trattamento. Disturbi gastrointestinali:eventi gastrointestinali, principalmente diarrea, sono stati osservatiin piu' dell'80% dei pazienti, sia nei momenti iniziali del trattamento, che in maniera intermittente, durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Verosimilmente il meccanismo e' una inibizione delle disaccaridasi intestinali come la saccarasi-isomaltasi nel tratto gastrointestinale che comporta un ridotto assorbimento dei disaccaridi introdotti con la dieta. Nella pratica clinica si e' osservato che gli eventi gastrointestinali indotti dal miglustat rispondono ad una modificazionepersonalizzata della dieta (ad esempio riduzione dell'apporto di saccarosio, lattosio ed altri carboidrati), al mantenimento dell'assunzione di Zavesca tra i pasti e/o a medicinali antidiarroici come la loperamide. In alcuni pazienti puo' essere necessaria una temporanea riduzione della dose. I pazienti con diarrea cronica o altri eventi persistenti a livello gastrointestinale che non rispondono a questi provvedimenti dovrebbero essere studiati clinicamente. Zavesca non e' stato valutato in pazienti con una storia significativa di malattia gastrointestinale inclusi stati infiammatori dell'intestino. Effetti sulla spermatogenesi: durante l'assunzione di Zavesca, e' necessario che i pazientidi sesso maschile adottino affidabili metodi contraccettivi. Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che il miglustat agisce negativamentesulla spermatogenesi, e sui parametri spermatici, e riduce la fertilita' (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, prima di tentare la procreazione i pazientidi sesso maschile dovrebbero interrompere il trattamento con Zavesca eadottare affidabili metodi contraccettivi per i successivi 3 mesi. Popolazioni speciali: a causa della scarsa disponibilita' di informazioni su questo farmaco, utilizzare Zavesca con prudenza su pazienti con compromissione renale o epatica. Vi e' uno stretto rapporto tra la funzione renale e la clearance del miglustat e l'esposizione al miglustate' notevolmente maggiore in pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Attualmente, l'esperienza clinica acquisita suquesti pazienti non e' sufficiente per fornire raccomandazioni in merito al dosaggio. Si sconsiglia la somministrazione di Zavesca a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m^2). Malattia di Gaucher di tipo I: sebbene non siano stateeffettuate comparazioni dirette con la Terapia di Sostituzione Enzimatica (ERT) in pazienti con Gaucher di tipo 1 non precedentemente trattati, non vi sono evidenze che Zavesca presenti un vantaggio di efficacia e sicurezza rispetto alla ERT. La ERT e' lo standard di terapia peri pazienti che necessitano di trattamento per la malattia di Gaucher di tipo 1 (vedi paragrafo 5.1). L'efficacia e la sicurezza di Zavesca non sono state specificatamente valutate nei pazienti con una forma grave di malattia di Gaucher. Si raccomanda un regolare controllo dei livelli di Vitamina B 12 a causa di una elevata prevalenza di deficit della suddetta vitamina nei pazienti affetti da Malattia di Gaucher di tipo I. Sono stati riportati casi di neuropatia periferica nei pazientitrattati con Zavesca in presenza o meno di condizioni concomitanti come il deficit di Vitamina B 12 e la gammopatia monoclonale. La neuropatia periferica sembra essere piu' comune nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo I piuttosto che nella popolazione generale. Tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti ad una iniziale valutazione neurologica ripetuta nel tempo. Nei pazienti con Malattia di Gaucher di tipoI si raccomanda il controllo della conta piastrinica. Una lieve riduzione della conta piastrinica in assenza di sanguinamento e' stata osservata in pazienti con Malattia di Gaucher di tipo I passati dalla ERT aZavesca. Malattia di Niemann-Pick di tipo C: il beneficio del trattamento con Zavesca per le manifestazioni neurologiche in pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C deve essere valutato su base regolare, per esempio ogni 6 mesi; il proseguimento della terapia deve essererivalutato dopo almeno 1 anno di trattamento con Zavesca. Riduzioni lievi nella conta delle piastrine, senza associazione col sanguinamento,sono state osservate in alcuni pazienti con la malattia di Niemann-Pick di tipo C trattati con Zavesca. Tra i pazienti inclusi nello studioclinico, il 40%-50% dei pazienti aveva una conta delle piastrine sotto il livello piu' basso della normalita' all'inizio dello studio. Il monitoraggio della conta delle piastrine e' raccomandato in questi pazienti. Popolazione pediatrica: nella prima fase di trattamento con miglustat e' stata riportata una crescita ridotta in alcuni pazienti pediatrici affetti dalla malattia di Niemann Pick di tipo C ove l'inizialeridotto aumento di peso puo' essere accompagnato o seguito da un ridotto aumento dell'altezza. Durante il trattamento con Zavesca l'accrescimento deve essere controllato nei pazienti pediatrici e negli adolescenti; il rapporto rischio/beneficio deve essere rivalutato per ogni individuo ai fini della continuazione della terapia.

I pochi dati disponibili indicano che la somministrazione concomitantedi Zavesca con la sostituzione enzimatica con imiglucerasi nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 puo' determinare una riduzione dell'esposizione al miglustat (in un piccolo studio a gruppi paralleli e' stata osservata una riduzione di circa il 22% nella C maxe 14% nell'AUC). Questo studio ha indicato inoltre che Zavesca non haalcun effetto o solo un effetto limitato sulla farmacocinetica dell'imiglucerasi.

Sintesi del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' comuni riportate negli studi clinici con Zavesca sono state diarrea, flatulenza,dolore addominale, perdita di peso e tremore (vedere paragrafo 4.4). La piu' comune reazione avversa seria riportata negli studi clinici durante il trattamento con Zavesca e' stata la neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.4). In 11 studi clinici su differenti indicazioni sonostati trattati con Zavesca 247 pazienti a dosaggi tra i 50 e i 200 mgtre volte al giorno con una durata media del trattamento di 2.1 anni.Di questi pazienti 132 avevano la malattia di Gaucher tipo 1 e 40 avevano la malattia di Niemann-Pick di tipo C. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravita' da lieve a moderata e sono avvenute conuna frequenza simile in tutte le indicazioni e i dosaggi provati. Elenco delle reazioni avverse. Nell'elenco sottostante sono descritte le reazioni avverse avvenute in piu' dell'1% dei pazienti, riportate daglistudi clinici e dalla segnalazione spontanea post-marketing, classificate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravita' decrescente. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: trombocitopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: perdita ponderale, calo dell'appetito. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, insonnia, calo della libido. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: neuropatia periferica, atassia, amnesia,parestesia, ipoestesia, cefalea, vertigine. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, flatulenza, dolori addominali; comune: nausea, vomito, distensione/fastidio addominale, costipazione, dispepsia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: spasmi muscolari, debolezza muscolare. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: faticabilita',astenia, brividi e malessere. Esami diagnostici. Comune: risultati anomali negli studi sulla conduzione nervosa. Descrizione di specifiche reazioni avverse: nel 55% dei pazienti e' stato riportato un calo ponderale. La prevalenza maggiore e' stata osservata tra 6 e 12 mesi. Zavesca e' stato studiato per indicazioni dove certi eventi riportati comereazioni avverse (ADR), come segni e sintomi neurologici e neuropsicologici, alterazioni cognitive e trombocitopenia, potrebbero anche essere dovuti alle patologie di base. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Gravidanza: non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso del miglustat in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziatouna tossicita' riproduttiva, compresa la distocia (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Il miglustat attraversa la placenta e non dovrebbe essere utilizzato durante lagravidanza. Allattamento: non e' noto se il miglustat venga secreto nel latte materno. Zavesca non deve essere assunto durante l'allattamento. Fertilita': studi nei ratti hanno evidenziato che il miglustat influenza negativamente i parametri del liquido seminale (motilita' e morfologia degli spermatozoi) riducendo, quindi, la fertilita' (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). In attesa della disponibilita' di ulteriori informazioni, si raccomanda ai pazienti maschi, prima di cercare di concepire, di sospendere l'assunzione di Zavesca ed adottare affidabili metodicontraccettivi per i tre mesi successivi. Le donne in eta' fertile devono adottare misure di contraccezione. I pazienti di sesso maschile in trattamento con Zavesca devono impiegare affidabili metodi contraccettivi (vedi paragrafi 4.4 e 5.3).