ZEVALIN INFUS 1FL 2ML 1,6MG/ML Produttore: CEFT BIOPHARMA S.R.O.

DENOMINAZIONE

ZEVALIN 1,6 MG/ML, KIT PER PREPARAZIONI RADIOFARMACEUTICHE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Vari radiofarmaceutici terapeutici.

PRINCIPI ATTIVI

Zevalin e' fornito sotto forma di kit per radiomarcare l'ibritumomab tiuxetano con ittrio-90. Il kit contiene un flaconcino di ibritumomab tiuxetano, un flaconcino di sodio acetato, un flaconcino di soluzione tampone, un flaconcino per reazione vuoto. Il radionuclide non e' parte del kit. Un flaconcino di ibritumomab tiuxetano contiene 3,2 mg di ibritumomab tiuxetano* in 2 ml di soluzione (1,6 mg per ml). * anticorpo monoclonale murino IgG 1 prodotto con tecnica del DNA ricombinante in una linea cellulare di ovario di Criceto Cinese (CHO) e coniugato con l'agente chelante MX-DTPA La formulazione finale dopo la radiomarcatura contiene 2,08 mg di ibritumomab tiuxetano [^90 Y] in un volume totale di 10 ml. Eccipienti Questo medicinale puo' contenere fino a 28 mgdi sodio per dose, a seconda della concentrazione di radioattivita'. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Flaconcino di ibritumomab tiuxetano: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili. Flaconcino di sodio acetato: sodio acetato, acqua per preparazioni iniettabili. Flaconcino di soluzione tampone: disodio fosfato dodecaidrato, soluzione di albumina umana, acido cloridrico diluito (per regolare il pH), acido pentetico, potassio cloruro, potassio diidrogeno fosfato, sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Zevalin e' indicato negli adulti. Zevalin radiomarcato con [^90 Y] e'indicato come terapia di consolidamento dopo l'induzione della remissione in pazienti con linfoma follicolare non pretrattati. Il beneficiodi Zevalin dopo rituximab in associazione con la chemioterapia non e'stato stabilito. Zevalin radiomarcato con [^90 Y] e' indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma nonHodgkin (NHL) follicolare a cellule B CD20+ recidivanti o refrattari a rituximab.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' all'ibritumomab tiuxetano, all'ittrio cloruro o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilita' al rituximab o ad altre proteine di origine murina. Durante la gravidanza e l'allattamento (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Zevalin radiomarcato con [^90 Y] deve essere preso in consegna, manipolato e somministrato solamente da personale qualificato e deve esserepreparato in conformita' sia ai requisiti di sicurezza radiologica, sia ai requisiti di qualita' farmaceutica (per ulteriori dettagli vedere anche i paragrafi 4.4, 6.6 e 12). Posologia: Zevalin deve essere usato dopo un pre-trattamento con rituximab. Per istruzioni dettagliate sull'uso del rituximab consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Il regime terapeutico consiste di due somministrazioni endovenose di rituximab e di una somministrazione di soluzione di Zevalinradiomarcato con [^90 Y], nell'ordine seguente. Giorno 1: infusione endovenosa di 250 mg/m^2 di rituximab. Giorno 7 o 8 o 9: infusione endovenosa di 250 mg/m^2 di rituximab poco prima (entro 4 ore) della somministrazione di soluzione di Zevalin radiomarcato con [^90 Y]; infusione endovenosa di 10 minuti di soluzione di Zevalin radiomarcato con [^90 Y]. Uso ripetuto: non sono disponibili dati sul trattamento ripetutodei pazienti con Zevalin. La dose di radiazioni raccomandata di Zevalin radiomarcato con [^90 Y] e' trattamento del linfoma non Hodgkin (NHL) follicolare a cellule B CD20+, recidivo o refrattario a rituximab: pazienti con >= 150.000 piastrine/mm^3: 15 MBq/kg di peso corporeo; pazienti con 100.000-150.000 piastrine/mm^3: 11 MBq/kg di peso corporeo.La dose massima non deve superare 1200 MBq. Uso ripetuto: non sono disponibili dati sul trattamento ripetuto dei pazienti con Zevalin radiomarcato con [^90 Y]. Terapia di consolidamento dopo induzione della remissione in pazienti con linfoma follicolare non trattati in precedenza. Pazienti con >= 150.000 piastrine/mm^3: 15 MBq/kg, fino a un massimo di 1.200 MBq. Per i pazienti con meno di 150.000 piastrine per mm^3,vedere paragrafo 4.4. Uso ripetuto: non sono disponibili dati sul trattamento ripetuto dei pazienti con Zevalin radiomarcato con [^90 Y]. Popolazioni speciali. Popolazione pediatrica: l'uso di Zevalin non e' raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia. Anziani: per i pazienti anziani (>= 65 anni) sono disponibili dati limitati. Nel complesso non sono state osservate differenze tra questi pazienti e i pazienti piu' giovani per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia. Pazienti con compromissione epatica: la sicurezza e l'efficacia non sonostate studiate nei pazienti con compromissione epatica. Pazienti con compromissione renale: la sicurezza e l'efficacia non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale. Modo di somministrazione: la soluzione di Zevalin radiomarcato con [^90 Y] deve essere preparatacome descritto nel paragrafo 12. Prima della somministrazione, la percentuale di radioincorporazione della soluzione preparata di Zevalin radiomarcato con [^90 Y] deve essere determinata come descritto nel paragrafo 12. La preparazione non deve essere somministrata se la purezzaradiochimica media e' inferiore al 95%. La soluzione preparata deve essere somministrata come infusione endovenosa lenta nell'arco di 10 minuti. L'infusione non deve essere somministrata come bolo endovenoso. Zevalin puo' essere infuso direttamente interrompendo il flusso dalla sacca per infusione e infondendolo direttamente nella linea di infusione. Un filtro da 0,2 o 0,22 micron a basso legame proteico deve essereinserito tra il paziente e la via di infusione. La linea di infusionedeve essere risciacquata con almeno 10 ml di soluzione iniettabile disodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) dopo l'infusione di Zevalin.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Non congelare. Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. La conservazione dei radiofarmaci deve essere realizzata in accordo alla normativa nazionale vigente per le sostanze radioattive. Per le condizioni di conservazione del medicinale radiomarcato, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Poiche' il regime di Zevalin include il rituximab, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo farmaco. La soluzione di Zevalin radiomarcato con [90Y] deve essere presa in consegna, manipolata e somministrata solamente da personale qualificato provvisto delle dovute autorizzazioni governative per l'uso e la manipolazionedi radionuclidi in una struttura clinica appositamente designata. La ricezione, la preparazione, l'uso, il trasporto, la conservazione e losmaltimento sono soggetti alle disposizioni e/o alle relative autorizzazioni/licenze da parte delle autorita' locali ufficiali preposte. I radiofarmaci devono essere preparati dall'utilizzatore in modo da soddisfare sia i requisiti di sicurezza radiologica, sia i requisiti di qualita' farmaceutica. Devono essere adottate appropriate misure asettiche, in conformita' alle norme di Buona fabbricazione (GMP) per i prodotti farmaceutici. Le infusioni devono essere effettuate sotto la stretta supervisione di un medico esperto e con pronta disponibilita' di misure per la rianimazione (per le precauzioni per i radiofarmaci vedereanche i paragrafi 4.2 e 12). Zevalin radiomarcato con [^90 Y] non deve essere somministrato ai pazienti che siano a rischio di sviluppare tossicita' ematologiche pericolose per la loro vita. Zevalin non deve essere somministrato nei casi riportati di seguito, poiche' la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite: pazienti nei quali piu' del 25% del midollo osseo sia infiltrato dalle cellule del linfoma; precedente radioterapia con irradiazione su oltre il 25% del midollo osseo attivo; conta piastrinica <100.000/mm^3 (monoterapia) e <150.000/mm^3 (terapia di consolidamento); conta dei neutrofili < 1.500/mm^3; precedente trapianto di midollo osseo o infusione di cellule staminali. Tossicita' ematologica: e' richiesta particolare cautela riguardo al rischio di deplezione midollare. Nella maggior parte dei pazienti, la somministrazione di Zevalin (dopo pre-trattamento con rituximab) causa gravee prolungata citopenia, normalmente reversibile (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dopo il trattamento con Zevalin, l'emocromo completo con conta piastrinica deve essere monitorato settimanalmente fino al recupero dei valori o come da indicazione clinica. Il rischio di tossicita'ematologica puo' essere aumentato dopo un precedente regime terapeutico comprendente fludarabina (per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo 4.5). Trattamento con fattori di crescita: i pazienti non devono ricevere una terapia con fattori della crescita, come G-CSF, nelle 3 settimane precedenti la somministrazione di Zevalin e nelle 2 settimane seguenti il completamento del trattamento, in modo da poter determinarecorrettamente la riserva midollare adeguata e per via della potenziale sensibilita' alle radiazioni delle cellule mieloidi in rapida proliferazione (vedere anche paragrafo 4.5). Anticorpi umani anti-murini: i pazienti che hanno ricevuto anticorpi murini prima del trattamento conZevalin devono essere valutati per la possibile presenza di anticorpiumani anti-murini (HAMA). I pazienti che abbiano sviluppato tali anticorpi possono presentare reazioni allergiche o di ipersensibilita' quando vengono trattati con Zevalin o con altre proteine di origine murina. In generale dopo l'uso di Zevalin, i pazienti devono essere sottoposti alla ricerca degli HAMA prima di un qualsiasi ulteriore trattamento con proteine di origine murina. Reazioni da infusione: durante o dopo la somministrazione di Zevalin in seguito a pre-trattamento con rituximab possono verificarsi reazioni da infusione. I segni e sintomi delle reazioni da infusione possono comprendere capogiro, tosse, nausea, vomito, eruzione cutanea, prurito, tachicardia, astenia, piressia e brividi (vedere paragrafo 4.8). In caso di potenziale reazione da infusione grave il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ipersensibilita': dopo somministrazione di Zevalin si osservano comunemente reazioni di ipersensibilita'. Le reazioni di ipersensibilita' gravi, comprendenti l'anafilassi, si manifestano in < 1% dei pazienti (vedere anche paragrafo 4.8). In caso di reazioni da ipersensibilita', l'infusione di Zevalin deve essere interrotta immediatamente. Nell'eventualita' di una reazione allergica durante la somministrazione di rituximab o Zevalin, devono essere prontamente disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilita', quali adrenalina, antistaminici e corticosteroidi. Reazioni mucocutanee gravi Sono state segnalate severe reazioni a carico delle mucose e della cute, inclusa la Sindrome di Stevens-Johnson, talvolta ad esito fatale, associate a Zevalin dopo pre-trattamento con rituximab. La comparsa delle reazioni variava da giorni a mesi. Nei pazienti che mostrano una reazione mucocutanea grave il trattamento deve essere interrotto. Contraccezione: non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali circa gli effettisulla fertilita' e la funzione riproduttiva. Esiste il rischio potenziale che le radiazioni ionizzanti di Zevalin radiomarcato con [^90 Y] abbiano effetti tossici sulle gonadi femminili e maschili. Per la natura del composto, le donne in eta' fertile, cosi' come gli uomini, devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Zevalin e fino a 12 mesi dopo il trattamento (vedere anche paragrafi 4.6 e 5.2). Immunizzazione: non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia dell'immunizzazione con alcun vaccino, in particolare quelli virali vivi, dopo la terapia con Zevalin. A causa del rischio potenziale di infezioni virali, non e' raccomandata la somministrazione di vaccini virali vivi ai pazienti recentemente trattati con Zevalin (vedere paragrafo 4.5). La potenziale limitazione della capacita' di generare una risposta umorale primaria o anamnestica a qualsiasi vaccino dopo il trattamento con Zevalin deve essere tenuta in considerazione. LNH con interessamento del SNC: non sono disponibili dati relativi a pazienti con linfoma del SNC, in quanto tali pazienti non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, l'uso di Zevalin non e' raccomandato nei pazienti con LNH e interessamento del SNC. Stravaso: durante l'iniezione di Zevalin e' necessario uno stretto monitoraggio riguardo ad un eventuale stravaso, al fine di evitare danni tissutali da radiazioni. In presenza di segni o sintomi di stravaso, interrompere immediatamente l'infusione e continuare in un'altra vena. Tumori maligni secondari:l'uso di Zevalin e' associato a un aumento del rischio di tumori maligni secondari, tra cui leucemia mieloide acuta (LMA) e sindrome mielodisplastica (SMD) (vedere anche paragrafo 4.8). Eccipienti: la soluzione finale di Zevalin radiomarcato con [^90 Y] contiene fino a 28 mg di sodio per dose, a seconda della concentrazione di radioattivita'.

INTERAZIONI

Non ci sono interazioni conosciute con altri medicinali. Non sono stati effettuati studi d'interazione. I pazienti non devono ricevere una terapia con fattori della crescita, come G-CSF, nelle 3 settimane precedenti la somministrazione di Zevalin e nelle 2 settimane seguenti il completamento del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4). In uno studio clinico in cui Zevalin e' stato somministrato come consolidamento dopo una precedente chemioterapia di prima linea, e' stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia e trombocitopenia gravi e prolungate nei pazienti che avevano ricevuto Zevalin entro 4 mesi da una chemioterapia combinata di fludarabina con mitoxantrone e/o ciclofosfamide, rispetto ai pazienti sottoposti ad altra chemioterapia. Il rischio di tossicita' ematologica puo' pertanto essere superiore qualora Zevalin venga somministrato a breve distanza (< 4 mesi) da un regime terapeutico contenente fludarabina (vedere anche paragrafo 4.4). Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia dell'immunizzazione con qualsiasi vaccino, in particolare con vaccini virali vivi, dopo la terapia con Zevalin (vedere anche il paragrafo " Avvertenze speciali e precauzioni di impiego ").

EFFETTI INDESIDERATI

L'esposizione a radiazioni ionizzanti e' correlata all'induzione del cancro e al potenziale sviluppo di difetti ereditari. In tutti i casi e' necessario assicurarsi che i rischi provocati dalle radiazioni siano inferiori a quelli della stessa malattia. Poiche' Zevalin e' utilizzato dopo pre-trattamento con rituximab (per dettagli vedere paragrafo 4.2), consultare anche le istruzioni per l'uso del rituximab. Il profilo di sicurezza complessivo di Zevalin dopo pre-trattamento con rituximab si basa sui dati ottenuti in cinque studi clinici con 349 pazientiaffetti da linfoma non Hodgkin recidivo o refrattario a cellule B di basso grado, follicolare o trasformato, sui dati ottenuti in uno studio con 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamentodopo induzione della remissione di prima linea, e sulla sorveglianza post-marketing. Le reazioni avverse al farmaco osservate piu' comunemente nei pazienti trattati con Zevalin dopo pretrattamento con rituximab sono trombocitopenia, leucocitopenia, neutropenia, anemia, infezioni, piressia, nausea, astenia, brividi, petecchie e affaticamento. Le reazioni avverse piu' gravi osservate nei pazienti trattati con Zevalin dopo pre-trattamento con rituximab sono le seguenti: citopenia grave eprolungata (vedere anche "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"); infezioni; emorragia durante la fase di trombocitopenia; gravi reazioni mucocutanee (vedere anche "Avvertenze speciali e precauzioni diimpiego"); sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta Per ciascuna delle seguenti reazioni avverse gravi sono stati osservati esiti fatali. Le segnalazioni derivano da studi clinici o dall'esperienza post-marketing. Infezione; sepsi; polmonite; sindrome mielodisplastica/ leucemia mieloide acuta; anemia; pancitopenia; emorragia durante lafase di trombocitopenia; emorragia endocranica durante la fase di trombocitopenia; reazioni mucocutanee, compresa la sindrome di Stevens-Johnson. La frequenza delle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a Zevalin dopo pre-trattamento con rituximab e' riportata nella tabella seguente. Queste reazioni avverse si basano sui datiottenuti in cinque studi clinici con 349 pazienti affetti da linfoma non Hodgkin recidivo o refrattario a cellule B di basso grado, follicolare o trasformato. Inoltre, le reazioni avverse contrassegnate con **sono state osservate nello studio condotto con 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo induzione della remissione di prima linea, ove indicato. Le reazioni avverse individuate solo durante la sorveglianza post-marketing, per le quali la frequenza non puo' essere stimata, sono riportate alla voce "non nota". Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenzae per sistemi e organi (MedDRA). Le classi di frequenza sono definitesecondo le seguenti convenzioni: (molto comune >=1/10, comune >=1/100, <1/10, non comune >=1/1.000, <1/100, raro >=1/10.000, <1/1.000; molto raro <1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Reazioni avverse osservate in studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti trattati con Zevalin dopo pre-trattamento con rituximab. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezioni*; comune: sepsi*, polmonite*, infezioni delle vie urinarie, candidiasi orale. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).Comune: dolore tumorale, sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta*, **; raro: meningioma. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: trombocitopenia, leucocitopenia, neutropenia, anemia*;comune: neutropenia febbrile, pancitopenia, linfocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazione di ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia. Disturbi psichiatrici. Comune: ansia, insonnia. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro, cefalea. Patologie cardiache. Non comune: tachicardia. Patologie vascolari. Molto comune: petecchie**; comune: emorragia con trombocitopenia*, ipertensione**, ipotensione**; raro: emorragia intracranica con trombocitopenia *. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: tosse, rinite. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, irritazione alla gola, costipazione. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: amenorrea**. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash, prurito; non nota: reazioni mucocutanee (compresa la sindrome di stevensjohnson)*. Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, mialgia, dolore alla schiena, dolore al collo. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia, piressia, rigidita', affaticamento**; comune: dolore, sintomi simil-influenzali, malessere, edema periferico, aumentata sudorazione; non nota: stravaso con conseguente reazione nella sede di infusione, danno ai tessuti circostanti il linfoma e complicanze dovute a gonfiore del linfoma. * sono stati osservati esiti fatali; ** osservato in uno studio condotto con 204 pazienti trattati con zevalin come terapia di consolidamento dopo induzione della remissione con terapia di prima linea. L'elenco contiene il termine MedDRA piu' adeguato a descrivere una determinata reazione, nonche' il suo sinonimo e le condizioni correlate. Patologie del sistema emolinfopoietico: la tossicita' ematologica e' stata osservata molto comunemente negli studi clinici ed e' un fattore limitante la dose (vedere anche il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). Il tempo mediano al nadir delle piastrine e dei granulociti e' stato di circa 60 giorni dopo l'inizio del trattamento.In studi clinici con l'indicazione di LNH recidivo o refrattario e' stata osservata trombocitopenia di grado 3 o 4 con tempi di recupero mediani di 13 e 21 giorni e neutropenia di grado 3 o 4 con tempi di recupero mediani di 8 e 14 giorni. In seguito alla terapia di consolidamento con Zevalin dopo induzione della remissione di prima linea, il tempo mediano di recupero e' stato di 20 giorni e 35 giorni per la trombocitopenia di grado 3 o 4 e di 20 giorni e 28 giorni per la neutropenia di grado 3 o 4. Infezioni ed infestazioni: dati ottenuti in cinque studi condotti con 349 pazienti affetti da linfoma non Hodgkin recidivo orefrattario di basso grado, follicolare o trasformato: nelle prime 13settimane dopo il trattamento con Zevalin, molto comunemente i pazienti hanno sviluppato infezioni. Comunemente sono state osservate infezioni di grado 3 o 4. Durante il follow up, le infezioni si sono verificate comunemente.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con ibritumomab tiuxetano. Poiche' e' noto che le IgG passano labarriera placentare, e a causa del rischio significativo associato alle radiazioni, Zevalin e' controindicato durante la gravidanza (vedereparagrafo 4.3). Prima dell'inizio del trattamento nelle donne, e' necessario escludere una gravidanza. Qualsiasi donna che abbia saltato una mestruazione deve essere considerata in gravidanza fino a prova contraria e quindi devono essere prese in considerazione terapie alternative che non comprendano radiazioni ionizzanti. Le donne in eta' fertilee gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 12 mesi dopo il trattamento con Zevalin. Allattamento: non e' noto se l'ibritumomab tiuxetano sia escreto nel latte materno, tuttavia e' noto che le IgG materne sono escrete nel latte materno. Le donne devono quindi interromprere l'allattamento poiche' non e' noto il potenziale di assorbimento e di immunosoppressione nel neonato. Zevalin deve essere usato dopo un pre-trattamento con rituximab per il quale l'allattamento non e' raccomandato durante il trattamento e nei 12 mesi successivi.(fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di rituximab per una guida dettagliata sul suo uso). Fertilita': non sono stati condotti studi su animali per determinare gli effetti di Zevalin sulla fertilita' maschile o femminile. Esiste il rischio potenziale che le radiazioni ionizzanti di Zevalin radiomarcato con [^90 Y]abbiano effetti tossici sulle gonadi femminili e maschili (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti devono essere informati che la fertilita' puo' essere influenzata e i pazienti maschi potrebbero voler considerare la criopreservazione del seme.